Zofaril 30 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Zofaril 7,5 mg

Zofaril 30 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 filmom obalená tableta obsahuje liečivo:

Zofaril 7,5 mg – 7,5 mg zofenoprilum calcicum equiv. 7,2 mg zofenoprilum

Zofaril 30 mg – 30 mg zofenoprilum calcicum equiv. 28,7 mg zofenoprilum

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Zofaril 7,5 mg: biele okrúhle vypuklé filmom obalené tablety.

Zofaril 30 mg: biele podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Hypertenzia

Mierna až stredná esenciálna hypertenzia.

Akútny infarkt myokardu

Zofaril je indikovaný do 24 hodín po vzniku akútneho infarktu myokardu so symptómami zlyhania srdca alebo bez nich, u pacientov, ktorí majú stabilnú hemodynamiku a nedostávajú trombolytickú terapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Zofaril sa užíva bez ohľadu na príjem potravy, môže sa užívať pred, počas alebo po jedle. Dávka sa musí vytitrovať podľa odpovede pacienta na terapiu.

Hypertenzia

Potreba titrovať dávku sa zisťuje zmeraním krvného tlaku tesne pred aplikáciou ďalšej dávky. Dávka sa môže zvyšovať v 4-týždňovom intervale.

Pacienti bez deplécie objemu alebo solí

Terapiu sa odporúča začať dávkou 15 mg raz denne a titrovať, až kým sa dosiahne optimálna hodnota krvného tlaku.

Zvyčajná efektívna dávka je 30 mg jedenkrát denne.

Maximálna dávka je 60 mg denne, aplikuje sa raz denne, môže sa rozdeliť aj do dvoch denných dávok.

Pokiaľ by sa nedosiahol uspokojivý terapeutický výsledok, môžu sa pridať ďalšie antihypertenzíva, napríklad diuretiká (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1)..

Pacienti so suspektnou depléciou objemu alebo solí

U vysoko rizikových pacientov môže dôjsť k hypotenzii po prvej dávke (pozri časť 4.4). Iniciácia terapie ACE inhibítormi vyžaduje najprv úpravu deficitu solí a /alebo objemu, prerušenie existujúcej diuretickej terapie 2–3 dni pred aplikáciou ACE inhibítora a počiatočnú dávku 15 mg denne. Pokiaľ by tieto opatrenia neboli možné, odporúča sa počiatočná denná dávka 7,5 mg.

Pacientov s rizikom vzniku závažnej akútnej hypotenzie je nutné dôsledne monitorovať, podľa možnosti v nemocnici, až kým neodznie maximálny účinok očakávaný po aplikácii prvej dávky a vždy, keď sa zvyšuje dávka ACE inhibítora a /alebo diuretika. Platí to aj pre pacientov s diagnózou angina pectoris alebo s cerebrovasku­lárnymi ochoreniami, kde je nadmerná hypotenzia spojená s rizikom vzniku infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhody.

Pacienti s renálnou insuficienciou a dialyzovaní pacienti

U hypertenzívnych pacientov s mierne porušenými funkciami obličiek (klírens kreatinínu > 45 ml /min) sa môže zachovať rovnaký aplikačný režim (dávka jedenkrát denne) ako u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami. Pacientom so stredne závažným alebo ťažkým poškodením (klírens kreatinínu < 45 ml /min) je vhodné dávku znížiť na polovicu, dávkovanie raz denne nie je potrebné meniť.

Počiatočná dávka a režim dávkovania Zofarilu u dialyzovaných hypertenzných pacientov by sa mala znížiť na štvrtinu dávky pre pacientov s normálnymi renálnymi funkciami.

Z nedávnych klinických skúseností vyplynulo, že u pacientov liečených ACE inhibítormi je vysoká incidencia anafylaktoidných reakcií počas hemodialýzy vysoko priepustnými membránami, alebo počas LDL aferézy (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Pokiaľ majú starší pacienti normálne hodnoty klírensu kreatinínu nie je potrebná úprava dávky. Starším pacientom so zníženým klírensom kreatinínu (menej ako 45 ml /min) sa odporúča znížiť dávku na polovicu.

Klírens kreatinínu sa môže stanoviť zo sérového kreatinínu podľa nasledovného vzorca:

1, 23 x (140 – vek) x hmotnosť (kg)

Klírens kreatinínu (ml /min) =

kreatinín v sére (^mol/l)

Uvedená metóda je vypracovaná pre stanovenie klírensu kreatinínu u mužov. Na zistenie klírensu kreatinínu u žien sa výsledná hodnota vynásobí faktorom 0,85.

Poškodenie pečene

U hypertenzných pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sa terapia začína polovičnou dávkou voči dávke odporučenej pre pacientov s normálnymi hepatálnymi funkciami.

U pacientov so závažným poškodením pečene je terapia liekom Zofaril kontraindikovaná.

Pediatrická populácia

Bezpečné používanie Zofarilu a jeho účinnosť sa u detí doteraz nestanovila, preto jeho aplikácia deťom nie je vhodná.

Akútny infarkt myokardu

Terapia Zofarilom sa má začať do 24 hodín po objavení sa príznakov akútneho infarktu myokardu a má trvať 6 týždňov.

Odporúča sa nasledujúce dávkovanie:

1. a 2. deň – 7,5 mg každých 12 hodín

3. a 4. deň – 15 mg každých 12 hodín

• 5. a ďalšie dni – 30 mg každých 12 hodín

Pokiaľ by bol na začiatku terapie alebo v prvých troch dňoch po infarkte myokardu veľmi nízky systolický tlak (< 120 mg Hg), denné dávky sa nemajú zvyšovať. Ak vznikne hypotenzia (< 100 mg Hg) v terapii sa pokračuje dávkou, ktorú pacient toleroval predtým. Pri vzniku závažnej hypotenzie (systolický tlak v dvoch po sebe idúcich meraniach s minimálne 1 hodinovým odstupom nižší ako 90 mm Hg) je nutné terapiu prípravkom Zofaril prerušiť.

Po 6 týždňoch je nutné pacienta znovu vyšetriť a u pacientov bez príznakov dysfunkcie ľavej komory alebo srdcového zlyhania sa môže terapia prerušiť. U pacientov s týmito príznakmi môže byť terapia dlhodobá.

Pokiaľ je to potrebné, môžu pacienti dostávať aj štandardnú terapiu nitrátmi, kyselinou acetylsalicylovou alebo P-blokátormi.

Pacienti vo vyššom veku

Zofaril 7,5 mg treba pacientom s infarktom myokardu starším ako 75 rokov aplikovať opatrne.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek a dialyzovaní pacienti

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek, alebo sú dialyzovaní, nie je dokázaná, preto jeho aplikácia nie je vhodná.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí majú poškodenú funkciu pečene, nie je dokázaná, preto jeho aplikácia nie je vhodná.

4.3 Kontraindikácie

precitlivenosť na vápenatú soľ zofenoprilu, iné ACE inhibítory alebo ktorúkoľvek zložku lieku angioneurotický edém v anamnéze v spojení s terapiou inými ACE inhibítormi vrodený alebo idiopatický angioneurotický edém ťažké poškodenie funkcie pečene gravidita laktácia ženy vo fertilnom veku pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza artérie solitárnej obličky.

súbežné používanie Zofarilu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia

Rovnako ako iné ACE inhibítory, aj Zofaril môže vyvolať výrazný pokles krvného tlaku, zvlášť po prvej dávke. Symptomatická hypotenzia sa u nekomplikovaných hypertenzných pacientov vyskytuje vzácne.

Pravdepodobnejší je výskyt u pacientov so zníženým objemom, ktorý je dôsledkom diuretickej terapie, diéty so zníženým obsahom solí, dialýzy, hnačky alebo vracania. Doposiaľ je popísaná hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca spojeným s renálnou insuficienciou, ale aj bez nej. Vyššia pravdepodobnosť vzniku je u pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek. Terapia by sa mala u týchto pacientov začínať pod dôsledným dohľadom lekára, preferuje sa hospitalizácia, aplikáciou nízkych dávok a starostlivou titráciou dávky. Na začiatku aplikácie lieku Zofaril by sa mala diuretická terapia dočasne prerušiť, pokiaľ je to možné. Platí to najmä u pacientov s diagnózou angína pektoris alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami, u ktorých príliš výrazné zníženie krvného tlaku môže spôsobiť infarkt myokardu alebo cerebrovaskulárnu príhodu.

Pokiaľ by vznikla hypotenzia, pacienta treba uložiť na lôžko. Potrebné môže byť doplnenie objemu i.v. aplikáciou fyziologického roztoku. Vznik hypotenzie po iniciálnej dávke nevylučuje možnosť starostlivého vytitrovania dávky pri správnom manažmente terapie.

Hypotenzia u akútneho infarktu myokardu

Terapia liekom Zofaril u pacientov s akútnym infarktom myokardu sa nesmie začínať pokiaľ existuje riziko vzniku pridruženej závažnej hemodynamickej depresie po terapii vazodilatačnými liečivami. Patria sem pacienti so systolickým tlakom < 100 mm Hg alebo s kardiogénnym šokom. Terapia liekom Zofaril môže viesť u pacientov s akútnym infarktom myokardu k závažnej hypotenzii. V prípadoch perzistentnej hypotenzie (systolický tlak < 90 mm Hg dlhšie ako 1 hodinu) je potrebné terapiu liekom Zofaril prerušiť. Pacientom so závažným infarktom myokardu sa môže Zofaril aplikovať len vtedy, keď sú hemodynamicky stabilní.

Infarkt myokardu u pacientov s funkčnými poruchami pečene

Účinnosť a bezpečnosť lieku Zofaril sa u týchto pacientov neštudovala, neodporúča sa aplikovať.

Starší pacienti

Pacientom po infarkte myokardu starším ako 75 rokov sa musí Zofaril aplikovať opatrne.

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou, s už existujúcou bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo s arteriálnou stenózou solitárnej obličky sú pri terapii ACE inhibítormi vystavení zvýšenému riziku vzniku závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. Aplikácia diuretík môže k tomuto stavu prispievať. Strata renálnych funkcií môže nastať už s malými zmenami hladín sérového kreatinínu najmä u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie. Pokiaľ sa terapia liekom Zofaril považuje za absolútne potrebnú, pacient má byť hospitalizovaný a dôsledne monitorovaný, terapiu treba začať nízkymi dávkami a dávky starostlivo vytitrovať. Aplikáciu diuretík je potrebné na začiatku terapie liekom Zofaril dočasne prerušiť a dôsledne monitorovať renálne funkcie počas prvých niekoľkých týždňov liečby.

Pacienti s renálnou insuficienciou

U týchto pacientov je potrebná opatrnosť, Zofaril sa aplikuje v znížených dávkach. Počas terapie je nutné dôsledné monitorovanie renálnych funkcií podľa klinického vývoja. V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi je popísané renálne zlyhanie hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca alebo u pacientov s ochoreniami obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie. U niektorých pacientov, ktorí nemajú zjavné pre-existujúce ochorenie obličiek sa zvýšila močovina v krvi a koncentrácia kreatinínu, hlavne počas súbežnej terapie diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné znížiť dávku ACE inhibítora a /alebo prerušiť aplikáciu diuretík. V prvých týždňoch terapie sa odporúča dôsledné monitorovanie renálnych funkcií.

Doposiaľ nie je známa účinnosť a bezpečnosť prípravku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí majú poškodené obličky, preto pacientom s hodnotou kreatinínu v sére > 177 ^mol/l

a proteínúriou > 500 mg /deň sa pri infarkte myokardu Zofaril nemá aplikovať.

Dialyzovaní pacienti

Pokiaľ sa pri dialýze pacientov liečených ACE inhibítormi používajú vysoko priepustné polyakrylnitrilové membrány, je pravdepodobné, že niekoľko minút po začiatku hemodialýzy vznikne anafylaktoidná reakcia s takými prejavmi ako opuch tváre, sčervenanie, hypotenzia a dyspnoe. U týchto pacientov sa odporúča použiť alternatívne membrány alebo alternatívne antihypertenzíva. Účinnosť a bezpečnosť prípravku Zofaril u pacientov s infarktom myokardu, ktorí sú súčasne liečení hemodialýzou nie je známa, preto sa jeho aplikácia neodporúča.

Pacienti liečení LDL aferézou

U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorým sa aplikuje LDL aferéza s dextransulfátom môže vzniknúť anafylaktoidná reakcia podobne ako u pacientov na hemodialýze s vysokopriepus­tnými membránami. Tejto skupine pacientov sa preto odporúča terapia inými typmi antihypertenzív.

Anafylaktoidná reakcia počas desenzibilizácie alebo po poštípaní hmyzom

Veľmi zriedkavo môže u týchto pacientov vzniknúť až život ohrozujúca anafylaktoidná reakcia, ktorej sa dá vyhnúť dočasným prerušením terapie ACE inhibítormi pred každou desenzibilizáciou.

Transplantácia obličiek

Doposiaľ nie sú skúsenosti s aplikáciou lieku Zofaril pacientom, ktorým bola v krátkom intervale pred plánovanou liečbou transplantovaná oblička.

Primárny aldosteronizmus

Vzhľadom na to, že pacienti s primárnym aldosteronizmom neodpovedajú na terapiu antihypertenzívnymi liečivami, ktoré inhibujú renínový-angiotenzínový systém, neodporúča sa terapia zofenoprilom.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a /alebo hrtanu, najčastejšie v prvých týždňoch terapie. V zriedkavých prípadoch sa však môže vyvinúť závažný angioedém aj po dlhodobej terapii inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Pokiaľ by sa vyskytol takýto prípad, je nutné ihneď prerušiť liečbu a použiť liečivo z inej skupiny.

Angioedém jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže byť fatálny. Pri jeho vzniku je preto nutné poskytnúť prvú pomoc – okamžite podať subkutánne roztok adrenalínu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml), alebo pomaly intravenózne aplikovať adrenalín 1 mg /ml (nariedený podľa inštrukcií), súčasne dôsledne monitorovať EKG a krvný tlak. Pacienta treba hospitalizovať a pozorovať aspoň 12 až 24 hodín, kým úplne nevymiznú všetky symptómy, nesmie byť prepustený.

Kašeľ

Počas terapie prípravkom Zofaril sa môže vyskytovať suchý, neproduktívny kašeľ, ktorý vymizne po ukončení liečby.

Hyperkaliémia

Počas liečby ACE inhibítormi sa môže hyperkaliémia objaviť najmä u pacientov s renálnou insuficienciou a /alebo so srdcovým zlyhaním. Neodporúča sa doplňovať hladinu draslíka alebo aplikovať diuretiká šetriace draslík, pretože by to mohlo viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v plazme. Pokiaľ je súbežná aplikácia uvedených liečiv potrebná, je nutné často monitorovať hladinu draslíka v sére.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Chirurgické zákroky / anestézia

ACE inhibítory môžu počas väčšieho chirurgického zákroku alebo anestézie vyvolať hypotenziu až hypotenzívny šok. Pokiaľ nie je možné prerušiť terapiu ACE inhibítormi, nutné je dôsledne monitorovať intravaskulárny a plazmatický objem.

Aortálna stenóza / Hypertrofická kardiomyopatia

U pacientov s obštrukciou výtoku z ľavej komory je pri aplikácii ACE inhibítorov potrebná opatrnosť.

Neutropénia/a­granulocytóza

Predpokladá sa, že riziko vzniku neutropénie koreluje s dávkou a typom liečiva a závisí od klinického stavu pacienta. U nekomplikovaných pacientov sa vyskytuje veľmi zriedkavo. Môže sa vyskytnúť u pacientov s určitým stupňom renálneho poškodenia, hlavne vtedy, keď je spojené s kolagénovými vaskulárnymi ochoreniami, ako je napríklad systémový lupus erythematosus, sklerodermia a počas imunosupresívnej liečby. Tento stav je po ukončení terapie ACE inhibítormi reverzibilný.

Psoriáza

Aplikácia ACE inhibítorov u pacientov so psoriázou vyžaduje opatrnosť.

Proteínúria

Proteínúria sa môže vyskytnúť najmä u pacientov s už existujúcim funkčným poškodením obličiek alebo pri aplikácii relatívne vysokých dávok ACE inhibítorov.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neodporúčané kombinácie

Diuretiká šetriace draslík alebo dopĺňanie hladiny draslíka

ACE inhibítory znižujú straty draslíka indukované diuretikami. Diuretiká šetriace draslík ako spironolaktón, triamteren alebo amilorid, potravinové doplnky s obsahom draslíka alebo substituenty solí, ktoré obsahujú draslík, môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Ak je nutná súbežná liečba kvôli dokázanej hypokaliémii, musí sa aplikovať opatrne, s častými kontrolami hladiny draslíka v sére.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Upozornenia na ďalšie kombinácie

Diuretiká

U pacientov liečených diuretikami, obzvlášť u tých, ktorí majú znížený objem a /alebo depléciu solí, môže vzniknúť v iniciačnej fáze terapie ACE inhibítormi výrazný pokles krvného tlaku. Kvôli prevencii vzniku hypotenzie sa odporúča začínať liečbu nižšími dávkami ACE inhibítorov.

Dávky treba zvyšovať veľmi opatrne.

Lítium

Súbežná aplikácia ACE inhibítorov s lítiom môže znížiť vylučovanie lítia, preto je pri tejto kombinácii potrebné často monitorovať hladinu lítia.

Anestetiká

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzívny účinok niektorých anestetík.

Narkotiká / Antipsychotiká

Môže sa vyvinúť posturálna hypotenzia.

Antihypertenzíva

B-blokátory , a-blokátory a diuretiká môžu zosilniť hypotenzívny účinok ACE inhibítorov.

Cimetidín

Môže sa zvýšiť riziko hypotenzívneho účinku.

Cyklosporín

Pri súbežnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko renálnej dysfunkcie.

Allopurinol

Pri súbežnej aplikácii sa zvyšuje riziko výskytu reakcií precitlivenosti. Zo skúseností s aplikáciou s inými ACE inhibítormi vyplýva aj zvýšené riziko leukopénie.

Inzulín a perorálne antidiabetiká

Pri súčasnej aplikácii s ACE inhibítormi je zvýšené riziko hypoglykémie.

Hemodialýza s použitím vysoko priepustných membrán

Zvýšené riziko anafylaktoidných reakcií pri súčasnej aplikácii ACE inhibítorov.

Cytostatiká, imunosupresívne liečivá, systémové kortikosteroidy alebo prokaínamid

Pri súčasnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko leukopénie.

Nesteroidové protizápalové lieky

Aplikácia NSAID môže znížiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítorov. Okrem toho sa popisuje, že NSAID a ACE inhibítory majú pri spoločnej aplikácii aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére, kým funkcia obličiek sa môže znížiť. Tieto účinky sú v podstate reverzibilné, vyskytujú sa hlavne u pacientov s porušenou funkciou obličiek.

Antacidá

Znižujú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

Sympatomimetiká

Môžu redukovať antihypertenzívnu účinnosť ACE inhibítorov.

Alkohol

Zvyšuje hypotenzívny účinok.

Potrava

Môže znižovať rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie liečiva.

Iné interakcie

Priame klinické údaje o interakcii zofenoprilu s inými liečivami, ktoré sa metabolizujú CYP enzýmami, nie sú dostupné. V in vitro štúdiách sa však nedokázal potenciál zofenoprilu k interakciám s liečivami, ktoré sa metabolizujú touto cestou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Zofaril je počas gravidity kontraindikovaný, nemá sa aplikovať ani u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou.

Expozícia plodu v druhom a treťom trimestri bola spojená s neonatálnou hypotenziou, zlyhaním obličiek, deformáciou tváre alebo lebky a /alebo smrťou. Dôsledkom zníženej funkcie obličiek plodu môže byť aj oligohydramnióza. V tejto spojitosti sú popísané kontraktúry končatín, kraniofaciálna deformácia, vývoj hypoplastických pľúc a spomalenie intrauterinného rastu. U dojčiat exponovaných ACE inhibítorom in utero treba dôsledne monitorovať, či nedochádza k hypotenzii, oligúrii a hyperkaliémii. Oligúria sa môže upraviť podporou krvného tlaku a renálnej perfúzie.

Nie je známe, či expozícia v prvom trimestri môže negatívne ovplyvniť vývoj plodu. Ženy, ktoré otehotnejú počas terapie ACE inhibítormi, je nutné informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Laktácia

Vzhľadom na to, že sa liečivo vylučuje do materského mlieka, Zofaril sa nemá aplikovať dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doteraz nie sú žiadne štúdie, ktoré by sa zaoberali vplyvom lieku Zofaril na tieto schopnosti. Avšak pri vykonávaní týchto činností treba pamätať na to, že občas sa môže vyskytnúť ospalosť, závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali v klinickej praxi u pacientov liečených liekom Zofaril. Uvedené sú podľa jednotlivých orgánov tela a zoradené podľa častosti výskytu. Častosť výskytu sa hodnotila nasledovne: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<10 000).

V spojení s terapiou ACE inhibítormi sa pozorovali aj nasledujúce nežiaduce účinky:

Kardiovaskulárny systém

Závažná hypotenzia na začiatku liečby sa vyskytuje hlavne u niektorých rizikových skupín (pozri časť 4.4). Môžu sa objaviť aj také symptómy ako závraty, pocit slabosti, porucha videnia, vzácne aj poruchy vedomia (synkopy).

Ojedinelo sa v spojení s hypotenziou po aplikácii ACE inhibítorov vyskytla aj tachykardia, palpitácie, arytmie, angína pektoris, infarkt myokardu, prechodné ataky ischémie a krvácanie do mozgu.

Zriedkavo sa popisuje periférny edém, ortostatická hypotenzia a bolesti na hrudi.

Muskuloskeletálny systém

Občas bolesti svalov a kŕče.

Renálny systém

Môže vzniknúť alebo sa zosilniť už existujúca renálna insuficiencia. Popísané je aj akútne zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4).

Respiračný systém

ACE inhibítory vyvolávajú kašeľ u značnej časti pacientov. Vzácnejší je výskyt dyspnoe, sinusitídy, rinitídy, glositídy, bronchitídy a bronchospazmu. ACE inhibítory sa spájajú aj so vznikom angioneurotického edému na tvári a orofaryngeálnych tkanivách, vyskytujú sa len u malého počtu pacientov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch angioneurotický edém lokalizovaný v horných dýchacích cestách môže spôsobiť fatálnu obštrukciu dýchacích ciest.

Gastrointestinálny trakt

Občas sa vyskytuje nauzea, abdominálne bolesti, vracanie, hnačka, obstipácia a sucho v ústach.

V individuálnych prípadoch sa v súvislosti s terapiou ACE inhibítormi popisuje cholestatická žltačka, hepatitída, pankreatitída a ileus.

Koža

Občas sa môžu vyskytnúť alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti ako sú vyrážky, pruritus, žihľavka, multiformný erytém, Stevensonov-Johnsonov syndróm, toxická nekrolýza epidermy, eflorescencie podobné psoriáze, alopécia. Tieto symptómy môžu byť spojené s horúčkou, svalovou bolesťou, bolesťami kĺbov, eozinofíliou a /alebo zvýšenými titrami ANA.

Nervový systém

Občasné bolesti hlavy, závraty, slabosť; vzácne depresie, zmeny nálady, poruchy spánku, parestézie, impotencia, poruchy rovnováhy, zmätenosť, tinitus, neostré videnie a poruchy chuti.

Laboratórne parametre

Zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére je po prerušení liečby reverzibilné, zvlášť u pacientov s renálnou insuficienciou, závažným zlyhaním srdca a renovaskulárnou hypertenziou. U malého počtu pacientov došlo k poklesu hemoglobínu, hematokritu, počtu doštičiek a bielych krviniek, vrátane agranulocytózy a pancytopénie. U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát dehydrogenázy sa vyskytla hemolytická anémia. Popísané je aj zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov a bilirubínu.

Všeobecné

Zriedkavé je zvýšené potenie, sčervenanie a nadmerné močenie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Symptómami predávkovania je závažná hypotenzia, šok, stupor, bradykardia, poruchy elektrolytov a renálne zlyhanie.

Po požití nadmernej dávky treba pacienta dôsledne monitorovať, najlepšie na jednotke intenzívnej starostlivosti. Potrebné je často vyšetrovať elektrolyty a kreatinín v sére. Terapeutický prístup závisí od povahy a závažnosti symptómov. Pokiaľ od požitia nadmernej dávky uplynul len krátky čas, môže sa urobiť laváž žalúdka, podať aktívne uhlie a síran sodný na zabránenie absorpcie. Ak už došlo k hypotenzii, pacienta treba uložiť do antišokovej polohy a starostlivo zvážiť aplikáciu krvných expanderov a /alebo terapiu angiotenzínom II. Pri bradykardii alebo rozsiahlej vágovej reakcii je vhodná aplikácia atropínu. Zvažovať sa môže aj použitie kardiostimulátora.

ACE inhibítory sa z cirkulácie dajú odstrániť aj hemodialýzou, treba sa však vyhnúť použitiu vysoko priepustných polyakrylonitri­lových membrán.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: vazodilatans, ACE inhibítor, antihypertenzívum

ATC klasifikácia – C09AA15

Predpokladá sa, že pozitívny účinok zofenoprilu pri hypertenzii a infarkte myokardu podmieňuje supresia renín-angiotenzín aldosterónového systému v plazme. Dôsledkom inhibície ACE (Ki 0,4 nM v pľúcach králikov pre arginínovú soľ zofenoprilu) sa znižuje hladina plazmatického angiotenzínu II, čo vedie k zníženiu vazopresorickej aktivity a zníženiu sekrécie aldosterónu. Hoci sa sekrécia aldosterónu znižuje len v malej miere, môže sa zvýšiť koncentrácia draslíka v sére spolu so znížením koncentrácie sodíka a objemu tekutín. Zastavenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu II na sekréciu renínu má za následok zvýšenie aktivity renínu v plazme. ACE aktivita v plazme sa zníži o 53,4 %, resp. 74,4 % do 24 hodín po perorálnej aplikácii jednej dávky 30 mg resp. 60 mg vápenatej soli zofenoprilu.

Inhibíciou ACE sa zvyšuje aktivita cirkulujúceho aj lokálneho kalikreínového – kinínového systému, čo s aktiváciou prostaglandínového systému prispieva k periférnej vazodilatácii. Je možné, že toto je mechanizmus hypotenzívneho účinku vápenatej soli zofenoprilu, ale aj niektorých nežiaducich účinkov.

U pacientov s hypertenziou po podaní zofenoprilu dochádza ku zníženiu krvného tlaku v ležiacej aj stojacej polohe približne v rovnakom rozsahu, bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie, prejavuje sa aj tendencia znižovania strednej systémovej vaskulárnej rezistencie.

Optimálne zníženie krvného tlaku sa u niektorých pacientov dosiahne až po niekoľko týždňovej liečbe. Antihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou terapiou.

Náhle prerušenie liečby nebolo spojené s rýchlym vzostupom krvného tlaku. V súčasnosti nie sú dostupné údaje o vplyvoch lieku Zofaril na morbiditu a mortalitu pacientov s hypertenznou chorobou.

Napriek tomu, že sa vo všetkých štúdiách dokázal antihypertenzívny účinok, pacienti s „utajenou“ hypertenziou (zvyčajne hypertenzná populácia s nízkou hladinou renínu) v priemere slabšie odpovedajú na monoterapiu ACE inhibítormi ako populácia s normálnou hladinou renínu. Táto rozdielna odpoveď sa stráca pridaním diuretík.

Klinické účinky, ktoré má Zofaril po včasnej aplikácii po infarkte myokardu sa môžu spájať s mnohými faktormi ako je zníženie hladiny angiotenzínu II v plazme (limituje sa proces remodelácie komory, čo môže negatívne ovplyvniť prognózu na prežitie u pacientov s infarktom myokardu) a zvýšenie plazmatickej a tkanivovej koncentrácie vazodilatačných látok (prostaglandínový -kinínový systém).

V randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 1556 pacientov s diagnózou infarkt prednej steny myokardu bez trombolytickej terapie, sa liečba začala do 24 hodín a trvala 6 týždňov. Incidencia primárneho kombinovaného endpointu (závažné zlyhanie srdca a /alebo smrť do 6 týždňov) sa znížila u pacientov, ktorým sa aplikoval zofenopril (zofenopril 7,1 %, placebo 10,6 %). Po jednom roku bol index prežívania vyšší u pacientov zo skupiny, ktorá užívala Zofaril.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vápenatá soľ zofenoprilu je prekurzorom, účinná zložka zofenoprilát neobsahuje sulfhydrylové skupiny. Zofenoprilát vzniká v organizme hydrolýzou z tioesterov.

Absorpcia

Vápenatá soľ zofenoprilu sa po perorálnej aplikácii rýchlo a úplne absorbuje a prakticky úplne konverguje na účinný zofenoprilát, vrcholová hladina v krvi sa dosiahne po 1,5 hodine. Kinetika po jednej dávke je lineárna v rozsahu dávok 10 – 80 mg vápenatej soli zofenoprilu a nedochádza k jeho akumulácii ani po dávkach 15 – 60 mg počas 3 týždňov. Prítomnosť potravy v gastrointes­tinálnom trakte znižuje rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie, AUC zofenoprilátu je prakticky identická po najedení alebo na lačno.

Distribúcia

Približne 88 % cirkulujúcej rádioaktivity meranej ex-vivo po aplikácii rádioaktivitou značenej dávky vápenatej soli zofenoprilu sa viaže na plazmatické proteíny, rovnovážny distribučný objem je 96 litrov.

Metabolizmus

Po aplikácii rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu sa u ľudí identifikovalo v moči osem metabolitov, ktoré tvorili 76 % rádioaktivity v moči. Hlavný metabolit zofenoprilát (22 %) sa potom metabolizoval rôznymi metabolickými cestami vrátane glukuronidovej konjugácie (17 %), cyklizácie a glukuronidovej konjugácie (13 %), cysteínovej konjugácie (9 %), a S-metylácie tiolovej skupiny (8 %). Polčas zofenoprilátu je po perorálnej aplikácii 5,5 hodiny a celkový telesný klírens je 1300 ml /min.

Vylučovanie

Rádioaktívne značený zofenoprilát aplikovaný intravenózne sa vylučoval močom (76 %) a stolicou (16 %), kým po perorálnom podaní rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu sa 69 % rádioaktivity vylúčilo močom a 26 % stolicou. Z uvedeného vyplýva, že existujú dve eliminačné cesty (obličkami a pečeňou).

Farmakokinetika u starších pacientov

Pokiaľ majú títo pacienti normálne renálne funkcie, nie je potrebné upravovať dávku.

Farmakokinetika u pacientov s renálnou dysfunkciou

Z kľúčových farmakokinetických parametrov zofenoprilátu meraných po perorálnom podaní rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu vyplýva, že pacienti s miernym renálnym poškodením (klírens kreatinínu > 45 a < 90 ml /min) eliminujú zofenopril z organizmu rovnakou rýchlosťou ako pacienti s nepoškodenými obličkami (klírens kreatinínu >90 ml /min).

U pacientov so stredným až závažným renálnym poškodením (7 – 44 ml /min) sa rýchlosť eliminácie znižuje až na 50 %, čo indikuje, že týmto pacientom by sa mala aplikovať polovičná iniciálna dávka prípravku Zofaril.

Pacienti v koncovom štádiu renálneho ochorenia, na hemodialýze a peritoneálnej dialýze majú eliminačnú rýchlosť zníženú až na 25 % normálnej eliminačnej rýchlosti. U týchto pacientov sa má aplikovať štvrtinová iniciálna dávka lieku Zofaril v porovnaní so zvyčajnou úvodnou dávkou.

Farmakokinetika u hepatálnej dysfunkcie

Hodnota Cmax a Tmax je u pacientov s miernou až strednou hepatálnou dysfunkciou po aplikácii jednej dávky rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu podobná ako u pacientov s normálnymi funkciami. Avšak hodnota AUC u pacientov s cirhózou mala dvojnásobnú hodnotu v porovnaní s normálnymi pacientmi, čo indikuje, že pacientom s miernou až strednou hepatálnou dysfunkciou sa má aplikovať polovičná iniciálna dávka v porovnaní s pacientmi, ktorí majú normálne hepatálne funkcie.

Vzhľadom na to, že nie sú žiadne farmakokinetické údaje pre vápenatú soľ zofenoprilu a zofenoprilát u pacientov so závažnou hepatálnou dysfunkciou, terapia zofenoprilom je u týchto pacientov kontraindikovaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách toxicity s opakovanou perorálnou aplikáciou trom druhom cicavcov väčšina účinkov bola charakteristická pre ACE inhibítory. Tieto zmeny vrátane zníženia parametrov erytrocytov, zvýšenia močovinového dusíka v sére, zníženia hmotnosti srdca a hyperplázie buniek juxtaglomerulárneho aparátu, sa však vyskytujú pri dávkach oveľa vyšších ako je odporučená maximálna dávka pre človeka. V opakovaných štúdiách toxicity na psoch sa po perorálnej aplikácii vysokých koncentrácií liečiva vyskytli dyskrázie krvi, ktoré boli druhovo špecifické a mediované imunologicky.

• V štúdiách reprodukčnej toxicity sa zistilo spomalenie rastovej rýchlosti novorodencov v závislosti od dávky, tiež nefrotoxicita a znížená postnatálna životaschopnosť pri dávkach 90 a 270 mg /kg telesnej hmotnosti v F1 generácii. Počas aplikácie zofenoprilu v období gravidity sa u potkanov zistila toxicta u mláďat, u králikov vývojová toxicita, embryo- a fetotoxicita, ale len v dávkach, ktoré boli toxické pre matku.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý.

Obal: hypromelóza, oxid titaničitý E171, makrogol 400, makrogol 6000.

6.2    Inkompatibility

Neuvádzajú sa.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: blister PVDC /PVC /hliníková fólia

Vonkajší obal: papierová škatuľka

Písomná informácia pre používateľa

Veľkosť balenia Zofaril 7,5 mg: 7, 14, 28 filmom obalených tabliet v balení

Veľkosť balenia Zofaril 30 mg: 7, 14, 28, 90 filmom obalených tabliet v balení

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Berlin-Chemie AG

Glienicker Weg 125

12489 Berlín

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zofaril 7,5 mg:

Zofaril 30 mg:

58/0367/03-S

58/0368/03-S

9.   DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19.12.2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 13.02.2009