Yeytuo 300, 464 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Yeytuo 464 mg injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednodávková injekčná liekovka obsahuje sodnú soľ lenakapaviru zodpovedajúcu 463,5 mg lenakapaviru v 1,5 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, žltý až hnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Injekcia Yeytuo je v kombinácii s bezpečnejšími sexuálnymi praktikami indikovaná na predexpozičnú profylaxiu (PrEP) na zníženie rizika pohlavne získanej infekcie HIV-1 u dospelých a dospievajúcich so zvýšeným rizikom získania HIV-1, s telesnou hmotnosťou minimálne 35 kg (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Yeytuo má predpisovať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami v profylaxii HIV.

Každá injekcia má byť podaná zdravotníckym pracovníkom.

Všetky osoby musia byť vyšetrené na HIV-1 pred začatím liečby lenakapavirom, pred každou ďalšou injekciou a dodatočne podľa klinickej potreby (pozri časti 4.3 a 4.4). Kombinovaný test antigén/protilátka, ako aj test založený na HIV-RNA má byť negatívny. Predpisujúcim lekárom sa odporúča vykonať oba testy, aj keď výsledok testu založeného na HIV-RNA bude k dispozícii až po začatí liečby lenakapavirom. Ak nie je k dispozícii stratégia kombinovaného testovania zahŕňajúca oba testy, ma sa testovať v súlade s miestnymi usmerneniami.

Pred začatím liečby liekom Yeytuo majú zdravotnícki pracovníci identifikovať osoby, pre ktoré je vhodný požadovaný úvodný dávkovací režim a pokračovanie v podávaní injekcií každých 6 mesiacov, a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania plánovaných návštev na podávanie lieku (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dávkovací režim u dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou minimálne 35 kg pozostáva z požadovanej úvodnej dávky (subkutánne injekcie a perorálne tablety), po ktorej nasleduje pokračovacia dávka každých 6 mesiacov (subkutánne injekcie) (tabuľka 1).

Perorálne tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Yeytuo vo forme tabliet).

Tabuľka 1: Dávkovací režim pre začiatok a pokračovanie liečby lenakapavirom

a Úplný úvodný dávkovací režim, pozostávajúci zo subkutánnych injekcií a perorálnych tabliet, je nevyhnutný; účinnosť lenakapaviru bola preukázaná len pri tomto dávkovacom režime.

b Dve injekcie, pričom druhá injekcia musí byť vzdialená najmenej 5 cm od miesta podania prvej injekcie (pozri časť

Spôsob podávania).

c Od dátumu podania poslednej injekcie.

Vynechaná dávka

Predpokladané oneskorenie injekcie

Ak sa počas pokračovania v dávkovaní predpokladá, že plánovaná injekcia po 6 mesiacoch sa oneskorí o viac ako 2 týždne, môžu sa na dočasné preklenutie použiť tablety lenakapaviru ako perorálna liečba (v prípade potreby až po dobu 6 mesiacov), kým sa neobnoví podávanie injekcií. Preklenovacia perorálna liečba sa má začať do 26 až 28 týždňov od poslednej injekcie. Dávkovací režim je 300 mg (1 tableta) užívaných perorálne každých 7 dní. Pokračujte v podávaní injekčnej dávky do 7 dní po poslednej perorálnej dávke (pozri tabuľku 1).

Vynechané injekcie

Ak počas pokračovania liečby od poslednej injekcie uplynulo viac ako 28 týždňov a neužívali sa tablety lenakapaviru na preklenovaciu perorálnu liečbu, znovu začnite s úvodným dávkovacím režimom od 1. dňa (pozri tabuľku 1).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších osôb nie je potrebná žiadna úprava dávky lenakapaviru. K dispozícii sú obmedzené údaje

o používaní lenakapaviru u osôb vo veku 65 rokov a viac (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U osôb s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 15 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky lenakapaviru. U osôb s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min alebo na renálnej substitučnej liečbe) sa lenakapavir neskúmal (pozri časť 5.2), preto sa má lenakapavir u týchto osôb používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky lenakapaviru. U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa lenakapavir neskúmal (pozri časť 5.2), z tohto dôvodu sa má lenakapavir u týchto osôb používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lenakapaviru u detí a dospievajúcich s hmotnosťou nižšou ako 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie.

Injekcie lenakapaviru sa musia podávať iba subkutánne do brucha alebo stehna (dve injekcie, pričom druhá injekcia sa musí podať najmenej 5 cm od prvej injekcie) zdravotníckym pracovníkom (pozri časť 6.6). NEPODÁVAJTE intradermálne (pozri časť 4.4).

Pokyny na prípravu a podanie, pozri „Pokyny na použitie“ v písomnej informácii pre používateľa. „Pokyny na použitie“ sú k dispozícii aj vo forme karty v injekčnej súprave.

Po injekcii lenakapaviru sa vytvorí subkutánny depot a z miesta podania sa lenakapavir pomaly uvoľňuje. U niektorých osôb to môže viesť k vzniku hrčky v mieste podania injekcie (pozri časti 4.8 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Použitie u osôb s neznámym stavom HIV-1 (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A, P-gp a UGT1A1, ako sú:

• antimykobakteriálne liečivá: rifampicín,
• antikonvulzíva: karbamazepín, fenytoín,
• rastlinné lieky: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

(pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stratégia prevencie

Yeytuo sa môže používať len na prevenciu získania HIV-1 u osôb, u ktorých sa potvrdilo, že sú HIV-negatívne. Pred začatím liečby lenakapavirom je potrebné potvrdiť negatívny stav HIV-1. Pred každou ďalšou injekciou lenakapaviru a následne podľa klinickej potreby je potrebné osoby opätovne testovať na HIV-1.

Ak existuje podozrenie na nedávnu (< 1 mesiac) expozíciu HIV-1 alebo sú prítomné klinické príznaky zodpovedajúce akútnej infekcii HIV-1, je potrebné opätovne potvrdiť stav HIV-1.

Yeytuo sa má používať na prevenciu získania HIV-1 ako súčasť stratégie na zníženie rizika pohlavne prenosných infekcií (sexually transmitted infections, STI). Je potrebné identifikovať osoby, pre ktoré je vhodný požadovaný úvodný dávkovací režim a pokračovanie v podávaní injekcií každých 6 mesiacov. Nedodržiavanie požadovaného režimu úvodného a pokračovacieho dávkovania (pozri časť 4.2) môže viesť k získaniu HIV-1. Osobám má byť poskytnuté poradenstvo a podpora týkajúca sa dodržiavania režimu liečby lenakapavirom, používania iných opatrení na prevenciu STI a dôležitosti testovania na HIV-1 a na iné STI.

Priemerné plazmatické koncentrácie lenakapaviru spojené s významnou antivírusovou aktivitou sa dosiahli do 2. dňa požadovanej úvodnej dávky a udržali sa počas dávkovacieho intervalu 26 týždňov (pozri časť 5.2). Presný čas od začatia podávania lenakapaviru na PrEP HIV-1 do dosiahnutia maximálnej ochrany proti infekcii HIV-1 nie je známy.

Riziko vzniku rezistencie

Lenakapavir nemusí byť vždy účinný pri prevencii infekcie HIV-1 (pozri časť 5.1). Existuje riziko vzniku rezistencie na lenakapavir, ak sa osoba nakazí vírusom HIV-1 pred alebo počas liečby liekom Yeytuo, alebo po ukončení liečby liekom Yeytuo. Na minimalizáciu tohto rizika je nevyhnutné potvrdiť negatívny stav HIV-1 pred každou ďalšou injekciou a následne podľa klinickej potreby. Samotný liek Yeytuo nepredstavuje kompletný režim liečby HIV-1 a u niektorých osôb s nezistenou infekciou HIV-1, ktoré užívali len Yeytuo, sa objavili mutácie. Osoby, u ktorých sa potvrdí prítomnosť HIV-1, musia okamžite začať kompletnú liečbu HIV-1, aby sa znížilo riziko vzniku rezistencie.

Dlhodobý účinok

Reziduálne koncentrácie lenakapaviru môžu zostať v systémovom obehu osôb dlhší čas (až 12 mesiacov alebo dlhšie).

Tieto koncentrácie môžu ovplyvniť expozície iných liekov (t. j. citlivé substráty CYP3A a/alebo P-gp), ktoré sa začnú podávať do 9 mesiacov od podania poslednej subkutánnej dávky lenakapaviru (pozri časť 4.5).

Ak sa lenakapavir prestane podávať a z klinického hľadiska je vhodné pokračovať v PrEP, majú sa zvážiť alternatívne formy PrEP a začať ich podávanie do 28 týždňov od poslednej injekcie lenakapaviru.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie pri nesprávnom podaní

Nesprávne podanie (intradermálna injekcia) sa spájalo so závažnými reakciami v mieste podania injekcie, vrátane nekrózy a vredov. Injekcie Yeytuo sa musia podávať iba subkutánne (pozri časť 4.2).

Pomaly ustupujúce alebo pretrvávajúce hrčky a indurácie v mieste podania injekcie Podávanie Yeytuo môže viesť k lokálnym reakciám v mieste podania injekcie, (injection site reaction, ISR) zahŕňajúcim hrčky a indurácie. Zdravotnícky pracovník má informovať pacientov, že v porovnaní s inými ISR môže trvať dlhšie, kým hrčky a indurácie v mieste podania injekcie ustúpia, prípadne vôbec nemusí dôjsť k ich vymiznutiu (pozri časť 4.8). Mechanizmus zapríčiňujúci pretrvávanie hrčiek v mieste podania injekcie nie je v prípade niektorých osôb úplne jasný, môže to však súvisieť s prítomnosťou podkožného depotu lieku a súvisiacou reakciou na cudzie teleso v mieste podania injekcie. Neustupujúce ISR majú byť predmetom klinického monitorovania.

Súbežné podávanie iných liekov

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú stredne silnými induktormi CYP3A a P-gp, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A, P-gp a UGT1A1 (t. j. všetky 3 dráhy), sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekcii, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na farmakokinetiku lenakapaviru

Lenakapavir je substrátom CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, čo môže viesť k zníženiu účinnosti lenakapaviru. Súbežné podávanie lenakapaviru so silnými induktormi CYP3A, P-gp a UGT1A1 je kontraindikované (pozri časť 4.3). Stredne silné induktory CYP3A a P-gp môžu znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru. Súbežné podávanie lenakapaviru so stredne silnými induktormi CYP3A a P-gp sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Silné inhibítory CYP3A, P-gp a UGT1A1 spoločne (t. j. všetky 3 dráhy) môžu významne zvýšiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Samotné silné inhibítory CYP3A4 alebo silné inhibítory CYP3A4 a P-gp spoločne nevedú ku klinicky významnému zvýšeniu expozície lenakapaviru.

Účinok lenakapaviru na farmakokinetiku iných liekov

Lenakapavir je stredne silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp. Ak sa lenakapavir podáva súbežne s citlivým substrátom CYP3A a/alebo P-gp s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa opatrnosť. Lenakapavir nie je klinicky významným inhibítorom BCRP a neinhibuje OATP.

Klinické údaje o liekových interakciách lenakapaviru ako ovplyvňovaného lieku pochádzajú zo štúdií s perorálne podávaným lenakapavirom. Údaje o klinických liekových interakciách pre subkutánne podávaný lenakapavir nie sú k dispozícii.

Tabuľka 2: Interakcie medzi liekom Yeytuo a inými liekmi

a Nalačno.

b Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 300 mg podanej perorálne. c Po jedle.

d Tieto antiretrovirotiká sú sondami pre uvedené enzýmy/transportéry a nemajú sa podávať spolu s lenakapavirom na PrEP. e Táto štúdia sa uskutočnila s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 600 mg po nasycovacom režime 600 mg dvakrát denne počas 2 dní a jednotlivé dávky 600 mg lenakapaviru sa podávali perorálne s každým súbežne podávaným liekom. f Tenofovir alafenamid sa in vivo premieňa na tenofovir.

g Hlavný aktívny metabolit midazolamu.

h Táto štúdia sa uskutočnila s použitím nasycovacej dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denne počas jedného dňa a nasledovala udržiavacia dávka 200 mg dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Osoby vo fertilnom veku

Osoby vo fertilnom veku je potrebné poučiť o dlhodobých účinkoch injekcie lenakapaviru.

Ak osoba plánuje otehotnieť, je potrebné prediskutovať prínosy a riziká začatia alebo pokračovania liečby liekom Yeytuo počas tehotenstva.

Gravidita

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (130 pôrodov) o použití lenakapaviru u gravidných žien. Miera výskytu nepriaznivých výsledkov tehotenstva u účastníčok liečených liekom Yeytuo bola porovnateľná s mierou hlásenou v bežnej populácii.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Použitie lieku Yeytuo sa môže zvážiť počas tehotenstva, ak očakávaný prínos preváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Lenakapavir je prítomný v ľudskom mlieku. Lenakapavir bol zistený v nízkych hladinách u dojčiat osôb, ktoré otehotneli počas liečby liekom Yeytuo (pozri časť 5.2). K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o účinkoch lenakapaviru u novorodencov a dojčiat.

Použitie lieku Yeytuo sa môže zvážiť počas dojčenia, ak očakávaný prínos prevýši potenciálne riziko pre dieťa.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lenakapaviru na fertilitu u mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadne účinky lenakapaviru na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Yeytuo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou v skúšaniach PURPOSE 1 a PURPOSE 2 boli reakcie v mieste podania injekcie (71 % a 85 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

a Frekvencia na základe všetkých nežiaducich udalostí v skúšaniach PURPOSE 1 a PURPOSE 2 (pozri časť 5.1), ktoré skúšajúci pripísal lenakapaviru (alebo postupu).

b Zahŕňa hrčku v mieste podania injekcie, bolesť, induráciu, erytém, opuch, svrbenie, modriny, teplo, zmenu farby, edém, vred, hematóm, krvácanie a nepríjemné pocity.

Opis nežiaducich reakcií súvisiacich s injekciou

Lokálne reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR)

Skúšanie PURPOSE 1

V skúšaní PURPOSE 1 sa ISR vyskytla u 71 % účastníkov, ktorí dostávali lenakapavir, v porovnaní s 38 % účastníkov, ktorí dostávali injekcie placeba (a emtricitabín/tenofovir alafenamid [FTC/TAF] alebo emtricitabín/tenofovir dizoproxil fumarát [FTC/TDF]). Väčšina účastníkov, ktorí dostávali lenakapavir, mala mierne (stupeň 1, 50 %) alebo stredne závažné (stupeň 2, 21 %) ISR. ISR 3. stupňa boli hlásené u 4 (0,2 %) účastníkov a zahŕňali vred a hrčku. U 4 (0,2 %) účastníkov bolo podávanie lenakapaviru prerušené z dôvodu ISR.

Hrčky: u 66 % účastníkov, ktorí dostávali lenakapavir, bola hlásená hrčka v mieste podania injekcie, ktorá vymizla pomalšie ako iné ISR. Medián času trvania hrčiek bol 274 (180, 407) dní. 70 % hrčiek v mieste podania injekcie, ktoré súviseli s podaním injekcií lenakapaviru v 1. deň, ustúpilo počas mediánu času 276 dní.

Iné ISR: ďalšie ISR hlásené u viac ako 2 % účastníkov, ktorí dostali lenakapavir, boli bolesť (34 %), opuch (5 %), indurácia (4 %) a svrbenie (3 %). Medián času trvania ISR, okrem hrčiek a indurácií, bol 9 (4 až 30) dní.

Skúšanie PURPOSE 2

V skúšaní PURPOSE 2 sa ISR vyskytli u 85 % účastníkov, ktorí dostávali lenakapavir, v porovnaní so 70 % účastníkov, ktorí dostávali injekcie placeba (a FTC/TDF). Väčšina účastníkov mala mierne (stupeň 1, 66 %) alebo stredne závažné (stupeň 2, 18 %) ISR. ISR 3. stupňa boli hlásené u 14 (0,6 %) účastníkov a zahŕňali vred, bolesť, erytém, edém a dermatitídu. U 26 (1,2 %) účastníkov bolo podávanie lenakapaviru prerušené z dôvodu ISR.

Hrčky: hrčka v mieste podania injekcie bola hlásená u 65 % účastníkov a vymizla pomalšie ako iné ISR. Medián času trvania hrčiek bol 239 (163, 362) dní. 70 % hrčiek v mieste podania injekcie, ktoré súviseli s podaním injekcií lenakapaviru v 1. deň, ustúpilo počas mediánu času 269 dní.

Iné ISR: ďalšie ISR hlásené u viac ako 2 % účastníkov, ktorí dostali lenakapavir, boli bolesť (58 %), erytém (18 %), indurácia (16 %), opuch (7 %), svrbenie (4 %), modriny (3 %) a teplo (2 %). Medián času trvania ISR, okrem hrčiek a indurácií, bol 4 (2 až 8) dní.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť lenakapaviru sa hodnotila u 59 dospievajúcich vo veku 16 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg v rámci skúšaní PURPOSE 1 a PURPOSE 2. Nežiaduce reakcie u dospievajúcich sa zhodovali s reakciami u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, u osoby sa musia sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania liekom Yeytuo zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania vitálnych funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu jedinca. Vzhľadom na to, že lenakapavir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by bol významne odstránený dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX31

Mechanizmus účinku

Lenakapavir je viacstupňový selektívny inhibítor funkcie kapsidu HIV-1, ktorý sa priamo viaže na rozhranie medzi proteínovými podjednotkami kapsidu (CA). Lenakapavir inhibuje replikáciu vírusu HIV-1 tým, že zasahuje do viacerých základných krokov životného cyklu vírusu vrátane kapsidom sprostredkovaného vychytávania provírusovej DNA HIV-1 jadrom (blokovaním väzby jadrových importných proteínov na kapsid), zostavovania a uvoľňovania vírusu (narušením funkcie Gag/Gag-Pol, znížením tvorby podjednotiek CA) a tvorby jadra kapsidu (narušením rýchlosti spájania podjednotiek kapsidu, čo vedie k deformovaným kapsidom).

Antivírusová aktivita a selektivita in vitro

Antivírusová aktivita lenakapaviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cells, mononukleárne bunky periférnej krvi), primárnych monocytoch/makrofágoch a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC₅₀ boli v rozmedzí od 30 do 190 pM a hodnoty selektivity (CC₅₀/EC₅₀) boli v rozmedzí od 140 000 do > 1 670 000 pre vírus HIV-1 divokého typu (wild type, WT). Hodnota EC₉₅ lenakapaviru upravená vzhľadom na bielkoviny bola 4 nM (3,87 ng na ml) v T-bunkovej línii MT-4 pre vírus HIV-1 divokého typu.

V bunkovej kultúre vykazoval lenakapavir antivírusovú aktivitu proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir bol 15- až 25-násobne menej účinný proti izolátom HIV-2 v porovnaní s izolátmi HIV-1.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre boli vyselektované varianty HIV-1 so zníženou citlivosťou na lenakapavir. Pri selekciách rezistencie na lenakapavir in vitro bolo identifikovaných 7 mutácií v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N osamote alebo v dvojkombinácii. Fenotypová citlivosť na lenakapavir bola znížená 4- až > 3 226-násobne v porovnaní s vírusom divokého typu.

V klinických skúšaniach

U účastníkov klinického skúšania PURPOSE 1 sa v skupine s lenakapavirom zaznamenali 2 incidenčné infekcie (infekcie, ktoré sa vyskytli po začatí predexpozičnej profylaxie HIV-1 lenakapavirom). Obe infekcie sa vyskytli po vykonaní primárnej analýzy. Genotypizácia vírusu u jedného z účastníkov neodhalila žiadne substitúcie kapsidu spojené s rezistenciou na lenakapavir. Druhý účastník mal vírusovú záťaž, ktorá bola príliš nízka na genotypizáciu.

U účastníkov klinického skúšania PURPOSE 2 v skupine s lenakapavirom sa vyskytli 3 incidenčné infekcie. Jedna z infekcií sa vyskytla po vykonaní primárnej analýzy. U 3 účastníkov boli zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na lenakapavir, 2 s N74D a 1 s Q67H/K70R.

Skrížená rezistencia

Antivírusová aktivita lenakapaviru in vitro bola stanovená proti širokému spektru lokálne špecifických mutácií HIV-1 a izolátov HIV-1 pochádzajúcich od pacientov s rezistenciou voči 4 hlavným triedam antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), ako aj proti vírusom rezistentným voči inhibítorom dozrievania (n = 32) a proti vírusom rezistentným voči triede inhibítorov vstupu (entry inhibitor, EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Z týchto údajov vyplýva, že lenakapavir ostal plne účinný proti všetkým testovaným variantom, čím sa nepreukázal profil skríženej rezistencie. Okrem toho, antivírusová aktivita lenakapaviru v izolátoch od pacientov nebola ovplyvnená prítomnosťou prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov Gag.

Účinky na elektrokardiogram

V podrobnej štúdii QT/QTc s paralelným usporiadaním nemal lenakapavir žiaden klinicky významný účinok na interval QTcF. Pri supraterapeutických expozíciách lenakapaviru (16-násobne vyšších ako terapeutické expozície lenakapaviru) bolo predpovedané priemerné (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) predĺženie intervalu QTcF o 2,6 (4,8) ms, pričom sa nezistila žiadna súvislosť (p = 0,36) medzi pozorovanými plazmatickými koncentráciami lenakapaviru a zmenou v QTcF.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť lenakapaviru pri prevencii získania HIV-1 sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných medzinárodných skúšaniach (PURPOSE 1 a PURPOSE 2).

Skúšanie PURPOSE 1

Toto skúšanie sa uskutočnilo u sexuálne aktívnych cisrodových žien. Účastníci boli randomizovaní na užívanie lenakapaviru podľa odporúčaného dávkovacieho režimu (pozri tabuľku 1, časť 4.2; n = 2 134), jedenkrát denne FTC/TAF (n = 2 136) alebo jedenkrát denne FTC/TDF (n = 1 068) v pomere 2 : 2 : 1.

Medián veku účastníkov bol 21 rokov (rozpätie 16 – 26) a 99,9 % z nich boli černosi. Východiskové charakteristiky randomizovaných účastníkov boli podobné ako v populácii, ktorá bola podrobená skríningu.

Účinnosť lenakapaviru sa stanovila porovnaním výskytu HIV-1 v skupine s lenakapavirom a výskytu HIV-1 v skupine s FTC/TDF. Incidenčná infekcia HIV-1 nebola pozorovaná u žiadneho (0 %) účastníka v skupine s lenakapavirom v porovnaní so 16 (1,5 %) účastníkmi v skupine s FTC/TDF. Lenakapavir preukázal superioritu so 100 % znížením rizika získania HIV-1 v porovnaní s FTC/TDF (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Celkové výsledky infekcie HIV-1 v skúšaní PURPOSE 1

IS = interval spoľahlivosti

Skúšanie PURPOSE 2

Toto skúšanie sa uskutočnilo u sexuálne aktívnych cisrodových mužov, transrodových žien, transrodových mužov a nebinárnych osôb. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2 : 1 do skupín s lenakapavirom podľa odporúčaného dávkovacieho režimu (pozri tabuľku 1, časť 4.2; n = 2 179) alebo s FTC/TDF jedenkrát denne (n = 1 086).

Medián veku účastníkov bol 29 rokov (rozsah 17 - 74), 33 % boli belosi, 27 % černosi, 13 % aziati, 63 % hispánci/latinoameričania, 22 % sa identifikovalo ako rodovo rôznorodí (transrodové ženy, transrodoví muži a rodovo nebinárni ľudia) a 1 % bolo starších ako 65 rokov. Východiskové charakteristiky randomizovaných účastníkov boli podobné ako v populácii, ktorá bola podrobená skríningu.

Účinnosť lenakapaviru sa stanovila porovnaním výskytu HIV-1 v skupine s lenakapavirom a výskytu HIV-1 v skupine s FTC/TDF. Incidenčné infekcie HIV-1 boli pozorované u 2 (0,1 %) účastníkov v skupine s lenakapavirom v porovnaní s 9 (0,8 %) účastníkmi v skupine s FTC/TDF. Lenakapavir preukázal superioritu s 89 % znížením oproti FTC/TDF (tabuľka 5). Infekcia HIV-1 u dvoch účastníkov, ktorí dostávali lenakapavir, bola diagnostikovaná pomocou štandardného sérologického testovania HIV.

Tabuľka 5: Celkové výsledky infekcie HIV-1 v skúšaní PURPOSE 2^a

IS = interval spoľahlivosti

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenakapavirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri prevencii HIV-1 (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Subkutánne podanie

Absolútna biologická dostupnosť lenakapaviru po subkutánnom podaní bola 91 % na základe analýzy populačnej farmakokinetiky. Subkutánne podávaný lenakapavir vytvára depot a z miesta podania sa pomaly uvoľňuje, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú 84 dní po podaní dávky.

Perorálne podanie

Lenakapavir sa po perorálnom podaní absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými približne 4 hodiny po podaní lenakapaviru. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní lenakapaviru je na základe analýzy populačnej farmakokinetiky nízka (približne 4 až 7 %). Lenakapavir je substrátom P-gp.

Hodnoty AUC, C_max a T_max lenakapaviru po konzumácii jedla s nízkym obsahom tuku (~400 kcal, 25 % tuku) alebo s vysokým obsahom tuku (~1 000 kcal, 50 % tuku) boli porovnateľné so stavom nalačno. Perorálny lenakapavir sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Farmakokinetické parametre

Odhady populačných farmakokinetických parametrov lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní dospelým a dospievajúcim účastníkom (s hmotnosťou minimálne 35 kg) sú uvedené v tabuľke

1. 6. Podobné expozície sa dosiahnu, keď sa lenakapavir podáva subkutánne do oblasti brucha alebo stehna.

Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní dospelým a dospievajúcim účastníkom, ktorí dostávajú liek Yeytuo

CV = variačný koeficient

a Simulované expozície s využitím analýzy populačnej farmakokinetiky.

b Priemerné plazmatické koncentrácie lenakapaviru dosiahli inhibičný kvocient 4 (IQ4; 4-krát vyšší ako in vitro 95 % účinná koncentrácia upravená podľa proteínu) spojený s významnou antivírusovou aktivitou do 2. dňa požadovaného úvodného dávkovania a udržiavali sa nad IQ4 počas dávkovacieho intervalu 26 týždňov.

Distribúcia

Distribučný objem lenakapaviru v rovnovážnom stave bol 1 657 litrov na základe analýzy populačnej farmakokinetiky. Lenakapavir je vysoko viazaný na plazmatické bielkoviny (99,8 %).

Biotransformácia

Po jednorazovej intravenóznej dávke rádioaktívne značeného lenakapaviru podanej zdravým účastníkom sa 76 % celkového rádioaktívne značeného liečiva vylúčilo stolicou a < 1 % močom. V plazme (69 %) a stolici (33 %) prevažovala nezmenená forma lenakapaviru. Metabolizmus zohrával v eliminácii lenakapaviru menej významnú úlohu. Lenakapavir bol metabolizovaný prostredníctvom oxidácie, N-dealkylácie, hydrogenácie, hydrolýzy amidových väzieb, glukuronidácie, konjugácie hexózy, konjugácie pentózy a konjugácie glutatiónu; najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1. Žiaden z cirkulujúcich metabolitov nepredstavoval > 10 % plazmatickej expozície súvisiacej s liekom.

Eliminácia

Medián polčasu eliminácie po perorálnom podaní bol v rozmedzí od 10 do 12 dní a v rozmedzí od 8 do 12 týždňov po subkutánnom podaní. Systémový klírens lenakapaviru bol na základe analýzy populačnej farmakokinetiky 3,4 l/h.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej perorálnej dávky je nelineárna a menšia ako úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej subkutánnej injekcie (309 mg/ml) je úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 309 do 927 mg.

Iné osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rodová identita, rasa, etnický pôvod a telesná hmotnosť

Pri analýze populačnej farmakokinetiky s použitím údajov zo skúšaní u dospelých vrátane obmedzeného počtu starších účastníkov (n = 19; ≥ 65 až 78 rokov) a dospievajúcich s hmotnosťou minimálne 35 kg sa nezistili žiadne klinicky relevantné rozdiely v expozícii lenakapaviru v dôsledku veku, pohlavia pri narodení, rodovej identity, rasy, etnickej príslušnosti alebo hmotnosti.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky 300 mg lenakapaviru bola hodnotená v osobitnej štúdii fázy 1 u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B). Priemerné expozície lenakapaviru (celkového a neviazaného) u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli 1,47- až 2,84-násobne vyššie pri AUC_inf a 2,61- až 5,03-násobne vyššie pri C_max v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Toto zvýšenie sa však nepovažuje za klinicky významné vzhľadom na reakciu na expozíciu lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky lenakapaviru 300 mg bola hodnotená v osobitnej štúdii u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/minútu). Expozície lenakapaviru boli u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšené (84 % pre AUC_inf a 162 % pri C_max) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek; toto zvýšenie sa však nepovažovalo za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u osôb s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vrátane pacientov na dialýze (pozri časť 4.2). Keďže lenakapavir sa približne z 99,8 % viaže na bielkoviny, neočakáva sa, že by dialýza zmenila expozície lenakapaviru.

Gravidita

Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny v expozícii lenakapaviru počas tehotenstva a po pôrode v porovnaní s expozíciou lenakapaviru u účastníčok, ktoré neboli tehotné.

Laktácia

Medián (Q1, Q3) pomeru koncentrácie lenakapaviru v ľudskom materskom mlieku a plazme matky u účastníčok (n = 102 párov), ktoré dostávali liek Yeytuo, bol 0,52 (0,38; 0,77). Medián (Q1, Q3) plazmatickej koncentrácie u dojčiat (n = 98) bol 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) v porovnaní s mediánom (Q1, Q3) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie u matiek (n = 96) 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Medián (Q1, Q3) pomeru plazmatickej koncentrácie u dojčaťa matky u dojčiat (n = 98 párov), ktoré boli dojčené účastníčkami dostávajúcimi liek Yeytuo, bol 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Lenakapavir nebol v konvenčných testoch genotoxicity mutagénny ani klastogénny.

V 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach rasH2 lenakapavir nebol karcinogénny pri dávkach do 300 mg/kg/dávka jedenkrát za 13 týždňov vedúcich k expozíciám približne 88-násobne vyšším, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (recommended human dose, RHD).

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa vyskytli subkutánne primárne sarkómy vyvolané liečbou lenakapavirom spojené s fibrózou a zápalom prítomnými v miestach podania injekcie u zvierat, ktorým sa podávalo 927 mg/kg/dávka jedenkrát za 13 týždňov. U 11/110 zvierat sa sarkómy vyskytli pri vysokej dávke, pričom každé zviera malo najmenej 16 miest podania injekcie – čo zodpovedá výskytu < 1 % celkových miest podania injekcie u zvierat pri vysokej dávke. Koncentrácie lieku v miestach podania depotných injekcií je ťažké určiť, ale dávka 927 mg/kg systémovo zodpovedá 44-násobku expozície u ľudí pri RHD. Pri hladine bez pozorovaného nežiaduceho účinku (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 309 mg/kg/dávka zodpovedá 25-násobku expozície u ľudí pri RHD. Potkany sú náchylné na vývoj sarkómu v mieste podania subkutánnej injekcie, ale klinický význam nemožno vylúčiť vzhľadom na dlhé vstrebávanie lieku u ľudí. Neoplazmy súvisiace so systémovou expozíciou lenakapaviru sa nevyskytli pri žiadnej dávke.

U mláďat samíc potkanov a králikov, ktoré boli počas gravidity liečené lenakapavirom, sa nepozorovali žiadne toxikologicky významné účinky na parametre vývinu.

Pri expozíciách lenakapaviru až 9-násobne (samec) a 6-násobne (samica) vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebola ovplyvnená fertilita samcov ani samíc potkanov. Pri expozíciách až 20-násobne a 159-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, v uvedenom poradí, nebol ovplyvnený embryofetálny vývin potkanov ani králikov. Pri expozíciách až 6-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebol ovplyvnený prenatálny ani postnatálny vývin potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

makrogol (E1521)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po odobratí roztoku do injekčných striekačiek sa injekcie majú z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 4 hodín pri teplote 25 °C mimo obalu.

Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnej vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Yeytuo injekcie sú dostupné v dvoch rozdielnych súpravách.

Injekčná súprava s ihlami na odber obsahuje:

• 2 injekčné liekovky z číreho skla, pričom každá obsahuje 1,5 ml injekčného roztoku. Injekčné liekovky sú uzavreté elastomérovým uzáverom z butylovej gumy a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom;
• 2 ihly na odber (18 G, 40 mm), 2 jednorazové injekčné striekačky a 2 bezpečnostné injekčné ihly na subkutánnu injekciu (22 G, 13 mm).

Injekčná súprava s bezpečnostnými ihlami na odber roztoku obsahuje:

• 2 injekčné liekovky z číreho skla, pričom každá obsahuje 1,5 ml injekčného roztoku. Injekčné liekovky sú uzavreté elastomérovým uzáverom z butylovej gumy a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom;
• 2 bezpečnostné ihly na odber (18 G, 40 mm), 2 jednorazové injekčné striekačky a 2 bezpečnostné injekčné ihly na subkutánnu injekciu (22 G, 13 mm).

Injekčná súprava s ihlami na odber obsahuje ihly na odber, ktoré môžu byť dodávané s bezpečnostným krytom alebo bez neho. Prítomnosť alebo neprítomnosť bezpečnostného krytu nemení spôsob prípravy injekcie lieku Yeytuo.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Použite aseptickú techniku. Pred podaním vizuálne skontrolujte roztok v injekčných liekovkách, či neobsahuje častice a či nezmenil farbu. Injekcia Yeytuo je žltý až hnedý roztok. Nepoužívajte injekciu Yeytuo, ak roztok zmenil farbu alebo ak obsahuje častice. Po odobratí roztoku z injekčných liekoviek sa majú subkutánne injekcie podať čo najskôr.

Zložky injekčnej súpravy sú určené len na jednorazové použitie. Ihla 18 G je určená len na odber. Na podanie kompletnej dávky sú potrebné dve 1,5 ml injekcie.

Podrobné pokyny na použitie a zaobchádzanie s injekciou Yeytuo sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa (pozri Pokyny na použitie).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/25/1976/002

EU/1/25/1976/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. august 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Yeytuo 300 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje sodnú soľ lenakapaviru zodpovedajúcu 300 mg lenakapaviru.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Béžové filmom obalené tablety v tvare kapsuly s rozmermi 10 mm × 21 mm s vytlačeným nápisom „GSI“ na jednej strane tablety a „62L“ na druhej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tableta Yeytuo je v kombinácii s bezpečnejšími sexuálnymi praktikami indikovaná na predexpozičnú profylaxiu (PrEP) na zníženie rizika pohlavne získanej infekcie HIV-1 u dospelých a dospievajúcich so zvýšeným rizikom získania HIV-1, s telesnou hmotnosťou minimálne 35 kg, ako:

• perorálne podanie začiatočnej dávky,
• preklenovacia perorálna liečba,

(pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Yeytuo má predpisovať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami v profylaxii HIV.

Všetky osoby musia byť vyšetrené na HIV-1 pred začatím liečby lenakapavirom a dodatočne podľa klinickej potreby (pozri časti 4.3 a 4.4). Kombinovaný test antigén/protilátka, ako aj test založený na HIV-RNA má byť negatívny. Predpisujúcim lekárom sa odporúča vykonať oba testy, aj keď výsledok testu založeného na HIV-RNA bude k dispozícii až po začatí liečby lenakapavirom. Ak nie je k dispozícii stratégia kombinovaného testovania zahŕňajúca oba testy, má sa testovať v súlade s miestnymi usmerneniami.

Pred začatím liečby liekom Yeytuo majú zdravotnícki pracovníci identifikovať osoby, pre ktoré je vhodný požadovaný úvodný dávkovací režim a pokračovanie v podávaní injekcií každých 6 mesiacov, a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania plánovaných návštev na podávanie lieku (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Dávkovací režim u dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou minimálne 35 kg pozostáva z požadovanej úvodnej dávky (subkutánne injekcie a perorálne tablety) (tabuľka 1), po ktorej nasleduje pokračovacia dávka každých 6 mesiacov (subkutánne injekcie).

Začiatok liečby

1. 1. deň je požadovaná dávka 927 mg lenakapaviru podávaná subkutánnou injekciou a 600 mg sa užíva perorálne. 2. deň je odporúčaná dávka 600 mg užívaná perorálne.

Tabuľka 1: Dávkovací režim pre začiatok liečby lenakapavirom

a Úplný úvodný dávkovací režim, pozostávajúci zo subkutánnych injekcií a perorálnych tabliet, je nevyhnutný; účinnosť lenakapaviru bola preukázaná len pri tomto dávkovacom režime.

b Dve injekcie, pričom druhá injekcia musí byť vzdialená najmenej 5 cm od miesta podania prvej injekcie (pozri Spôsob podávania v súhrne charakteristických vlastností lieku pre injekčný roztok Yeytuo).

Vynechaná úvodná dávka

Ak sa vynechá úvodná perorálna dávka (600 mg) v 1. alebo 2. deň, je potrebné ju užiť čo najskôr. Dávky v 1. a 2. deň sa nesmú užívať v rovnaký deň.

Predpokladané oneskorenie injekcie

Ak sa počas pokračovania v dávkovaní predpokladá, že plánovaná injekcia po 6 mesiacoch sa oneskorí o viac ako 2 týždne, môžu sa na dočasné preklenutie použiť tablety lenakapaviru ako preklenovacia perorálna liečba (v prípade potreby až po dobu 6 mesiacov), kým sa neobnoví podávanie injekcií. Preklenovacia perorálna liečba sa má začať do 26 až 28 týždňov od poslednej injekcie. Dávkovací režim je 300 mg (1 tableta) užívaných perorálne každých 7 dní. Pokračujte v podávaní injekčnej dávky do 7 dní po poslednej perorálnej dávke.

Vracanie

Ak osoba vracia do 3 hodín od užitia perorálnej dávky lenakapaviru, má užiť ďalšiu perorálnu dávku. Ak osoba vracia po viac ako 3 hodinách od užitia perorálnej dávky lenakapaviru, nemusí užiť ďalšiu perorálnu dávku lenakapaviru a má pokračovať v naplánovanom dávkovacom režime.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších osôb nie je potrebná žiadna úprava dávky lenakapaviru. K dispozícii sú obmedzené údaje

o používaní lenakapaviru u osôb vo veku 65 rokov a viac (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U osôb s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 15 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky lenakapaviru. U osôb s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min alebo na renálnej substitučnej liečbe) sa lenakapavir neskúmal (pozri časť 5.2), preto sa má lenakapavir u týchto osôb používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky lenakapaviru. U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa lenakapavir neskúmal (pozri časť 5.2), z tohto dôvodu sa má lenakapavir u týchto osôb používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lenakapaviru u detí a dospievajúcich s hmotnosťou nižšou ako 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tablety lenakapaviru sa majú užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Filmom obalené tablety sa nesmú žuvať ani rozdrviť, pretože účinky na absorpciu lenakapaviru sa neskúmali. U osôb, ktoré nie sú schopné prehltnúť celú tabletu, sa môže tableta rozdeliť na polovicu a obe polovice sa užijú postupne, pričom sa zabezpečí okamžité užitie celej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Použitie u osôb s neznámym stavom HIV-1 (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A, P-gp a UGT1A1, ako sú:

• antimykobakteriálne liečivá: rifampicín,
• antikonvulzíva: karbamazepín, fenytoín,
• rastlinné lieky: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

(pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stratégia prevencie

Liek Yeytuo sa môže používať len na prevenciu získania HIV-1 u osôb, u ktorých sa potvrdilo, že sú HIV-negatívne. Je potrebné potvrdiť negatívny stav HIV-1 pred začatím liečby lenakapavirom a dodatočne podľa klinickej potreby u osôb, ktoré dostávajú lenakapavir.

Ak existuje podozrenie na nedávnu (< 1 mesiac) expozíciu HIV-1 alebo sú prítomné klinické príznaky zodpovedajúce akútnej infekcii HIV-1, je potrebné opätovne potvrdiť stav HIV-1.

Yeytuo sa má užívať na prevenciu získania HIV-1 ako súčasť stratégie na zníženie rizika pohlavne prenosných infekcií (sexually transmitted infections, STI). Je potrebné identifikovať osoby, pre ktoré je vhodný požadovaný úvodný dávkovací režim a pokračovanie v podávaní injekcií každých 6 mesiacov. Nedodržiavanie požadovaného režimu úvodného a pokračovacieho dávkovania (pozri časť 4.2) môže viesť k získaniu HIV-1. Osobám má byť poskytnuté poradenstvo a podpora týkajúca sa dodržiavania režimu liečby lenakapavirom, používania iných opatrení na prevenciu STI a dôležitosti testovania na HIV-1 a na iné STI.

Priemerné plazmatické koncentrácie lenakapaviru spojené s významnou antivírusovou aktivitou sa dosiahli do 2. dňa požadovanej úvodnej dávky a udržali sa počas dávkovacieho intervalu 26 týždňov (pozri časť 5.2). Presný čas od začatia podávania lenakapaviru na PrEP HIV-1 do dosiahnutia maximálnej ochrany proti infekcii HIV-1 nie je známy.

Riziko vzniku rezistencie

Lenakapavir nemusí byť vždy účinný pri prevencii infekcie HIV-1 (pozri časť 5.1). Existuje riziko vzniku rezistencie na lenakapavir, ak sa osoba nakazí vírusom HIV-1 pred alebo počas liečby liekom Yeytuo, alebo po ukončení liečby liekom Yeytuo. Na minimalizáciu tohto rizika je nevyhnutné potvrdiť negatívny stav HIV-1 pred každou ďalšou injekciou a následne podľa klinickej potreby. Samotný liek Yeytuo nepredstavuje kompletný režim liečby HIV-1 a u niektorých osôb s nezistenou infekciou HIV-1, ktoré užívali len liek Yeytuo, sa objavili mutácie. Osoby, u ktorých sa potvrdí prítomnosť HIV-1, musia okamžite začať kompletnú liečbu HIV-1, aby sa znížilo riziko vzniku rezistencie.

Súbežné podávanie iných liekov

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú stredne silnými induktormi CYP3A a P-gp, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A, P-gp a UGT1A1 (t. j. všetky 3 dráhy), sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na farmakokinetiku lenakapaviru

Lenakapavir je substrátom CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1 môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, čo môže viesť k zníženiu účinnosti lenakapaviru. Súbežné podávanie lenakapaviru so silnými induktormi CYP3A, P-gp a UGT1A1 je kontraindikované (pozri časť 4.3). Stredne silné induktory CYP3A a P-gp môžu znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru. Súbežné podávanie lenakapaviru so stredne silnými induktormi CYP3A a P-gp sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Silné inhibítory CYP3A, P-gp a UGT1A1 spoločne (t. j. všetky 3 dráhy) môžu významne zvýšiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Samotné silné inhibítory CYP3A4 alebo silné inhibítory CYP3A4 a P-gp spoločne nevedú ku klinicky významnému zvýšeniu expozície lenakapaviru.

Účinok lenakapaviru na farmakokinetiku iných liekov

Lenakapavir je stredne silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp. Ak sa lenakapavir podáva súbežne s citlivým substrátom CYP3A a/alebo P-gp s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa opatrnosť. Lenakapavir nie je klinicky významným inhibítorom BCRP a neinhibuje OATP.

Klinické údaje o liekových interakciách lenakapaviru ako ovplyvňovaného lieku pochádzajú zo štúdií s perorálne podávaným lenakapavirom. Údaje o klinických liekových interakciách pre subkutánne podávaný lenakapavir nie sú k dispozícii.

Tabuľka 2: Interakcie medzi liekom Yeytuo a inými liekmi

a Nalačno.

b Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 300 mg podanej perorálne. c Po jedle.

d Tieto antiretrovirotiká sú sondami pre uvedené enzýmy/transportéry a nemajú sa podávať spolu s lenakapavirom na PrEP. e Táto štúdia sa uskutočnila s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 600 mg po nasycovacom režime 600 mg dvakrát denne počas 2 dní a jednotlivé dávky 600 mg lenakapaviru sa podávali perorálne s každým súbežne podávaným liekom. f Tenofovir alafenamid sa in vivo premieňa na tenofovir.

g Hlavný aktívny metabolit midazolamu.

h Táto štúdia sa uskutočnila s použitím nasycovacej dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denne počas jedného dňa a nasledovala udržiavacia dávka 200 mg dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Osoby vo fertilnom veku

Ak osoba plánuje otehotnieť, je potrebné prediskutovať prínosy a riziká začatia alebo pokračovania liečby liekom Yeytuo počas tehotenstva.

Gravidita

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (130 pôrodov) o použití lenakapaviru u gravidných žien. Miera výskytu nepriaznivých výsledkov tehotenstva u účastníčok liečených liekom Yeytuo bola porovnateľná s mierou hlásenou v bežnej populácii.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Použitie lieku Yeytuo sa môže zvážiť počas tehotenstva, ak očakávaný prínos preváži potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Lenakapavir je prítomný v ľudskom mlieku. Lenakapavir bol zistený v nízkych hladinách u dojčiat osôb, ktoré otehotneli počas liečby liekom Yeytuo (pozri časť 5.2). K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o účinkoch lenakapaviru u novorodencov a dojčiat.

Použitie lieku Yeytuo sa môže zvážiť počas dojčenia, ak očakávaný prínos prevýši potenciálne riziko pre dieťa.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lenakapaviru na fertilitu u mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadne účinky lenakapaviru na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Predpokladá sa, že liek Yeytuo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V skúšaniach PURPOSE 1 a PURPOSE 2 neboli u dospelých ani dospievajúcich zistené žiadne nežiaduce reakcie na lenakapavir užívaný perorálne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, u osoby sa musia sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií. Liečba predávkovania liekom Yeytuo zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania vitálnych funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu jedinca. Vzhľadom na to, že lenakapavir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by bol významne odstránený dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX31

Mechanizmus účinku

Lenakapavir je viacstupňový selektívny inhibítor funkcie kapsidu HIV-1, ktorý sa priamo viaže na rozhranie medzi proteínovými podjednotkami kapsidu (CA). Lenakapavir inhibuje replikáciu vírusu HIV-1 tým, že zasahuje do viacerých základných krokov životného cyklu vírusu vrátane kapsidom sprostredkovaného vychytávania provírusovej DNA HIV-1 jadrom (blokovaním väzby jadrových importných proteínov na kapsid), zostavovania a uvoľňovania vírusu (narušením funkcie Gag/Gag-Pol, znížením tvorby podjednotiek CA) a tvorby jadra kapsidu (narušením rýchlosti spájania podjednotiek kapsidu, čo vedie k deformovaným kapsidom).

Antivírusová aktivita a selektivita in vitro

Antivírusová aktivita lenakapaviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cells, mononukleárne bunky periférnej krvi), primárnych monocytoch/makrofágoch a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC₅₀ boli v rozmedzí od 30 do 190 pM a hodnoty selektivity (CC₅₀/EC₅₀) boli v rozmedzí od 140 000 do > 1 670 000 pre vírus HIV-1 divokého typu (wild type, WT). Hodnota EC₉₅ lenakapaviru upravená vzhľadom na bielkoviny bola 4 nM (3,87 ng na ml) v T-bunkovej línii MT-4 pre vírus HIV-1 divokého typu.

V bunkovej kultúre vykazoval lenakapavir antivírusovú aktivitu proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir bol 15- až 25-násobne menej účinný proti izolátom HIV-2 v porovnaní s izolátmi HIV-1.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre boli vyselektované varianty HIV-1 so zníženou citlivosťou na lenakapavir. Pri selekciách rezistencie na lenakapavir in vitro bolo identifikovaných 7 mutácií v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N osamote alebo v dvojkombinácii. Fenotypová citlivosť na lenakapavir bola znížená 4- až > 3 226-násobne v porovnaní s vírusom divokého typu.

V klinických skúšaniach

U účastníkov klinického skúšania PURPOSE 1 sa v skupine s lenakapavirom zaznamenali 2 incidenčné infekcie (infekcie, ktoré sa vyskytli po začatí predexpozičnej profylaxie HIV-1 lenakapavirom). Obe infekcie sa vyskytli po vykonaní primárnej analýzy. Genotypizácia vírusu u jedného z účastníkov neodhalila žiadne substitúcie kapsidu spojené s rezistenciou na lenakapavir. Druhý účastník mal vírusovú záťaž, ktorá bola príliš nízka na genotypizáciu.

U účastníkov klinického skúšania PURPOSE 2 v skupine s lenakapavirom sa vyskytli 3 incidenčné infekcie. Jedna z infekcií sa vyskytla po vykonaní primárnej analýzy. U 3 účastníkov boli zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na lenakapavir, 2 s N74D a 1 s Q67H/K70R.

Skrížená rezistencia

Antivírusová aktivita lenakapaviru in vitro bola stanovená proti širokému spektru lokálne špecifických mutácií HIV-1 a izolátov HIV-1 pochádzajúcich od pacientov s rezistenciou voči 4 hlavným triedam antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), ako aj proti vírusom rezistentným voči inhibítorom dozrievania (n = 32) a proti vírusom rezistentným voči triede inhibítorov vstupu (entry inhibitor, EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Z týchto údajov vyplýva, že lenakapavir ostal plne účinný proti všetkým testovaným variantom, čím sa nepreukázal profil skríženej rezistencie. Okrem toho, antivírusová aktivita lenakapaviru v izolátoch od pacientov nebola ovplyvnená prítomnosťou prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov Gag.

Účinky na elektrokardiogram

V podrobnej štúdii QT/QTc s paralelným usporiadaním nemal lenakapavir žiaden klinicky významný účinok na interval QTcF. Pri supraterapeutických expozíciách lenakapaviru (16-násobne vyšších ako terapeutické expozície lenakapaviru) bolo predpovedané priemerné (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) predĺženie intervalu QTcF o 2,6 (4,8) ms, pričom sa nezistila žiadna súvislosť (p = 0,36) medzi pozorovanými plazmatickými koncentráciami lenakapaviru a zmenou v QTcF.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť lenakapaviru pri prevencii získania HIV-1 sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných medzinárodných skúšaniach (PURPOSE 1 a PURPOSE 2).

Skúšanie PURPOSE 1

Toto skúšanie sa uskutočnilo u sexuálne aktívnych cisrodových žien. Účastníci boli randomizovaní na užívanie lenakapaviru podľa odporúčaného dávkovacieho režimu (pozri tabuľku 1, časť 4.2 v súhrne charakteristických vlastností lieku Yeytuo injekčný roztok; n = 2 134), jedenkrát denne emtricitabín/tenofovir alafenamid (FTC/TAF) (n = 2 136) alebo jedenkrát denne emtricitabín/tenofovir dizoproxil fumarát (FTC/TDF) (n = 1 068) v pomere 2 : 2 : 1.

Medián veku účastníkov bol 21 rokov (rozpätie 16 - 26) a 99,9 % z nich boli černosi. Východiskové charakteristiky randomizovaných účastníkov boli podobné ako v populácii, ktorá bola podrobená skríningu.

Účinnosť lenakapaviru sa stanovila porovnaním výskytu HIV-1 v skupine s lenakapavirom a výskytu HIV-1 v skupine s FTC/TDF. Incidenčná infekcia HIV-1 nebola pozorovaná u žiadneho (0 %) účastníka v skupine s lenakapavirom v porovnaní so 16 (1,5 %) účastníkmi v skupine s FTC/TDF. Lenakapavir preukázal superioritu so 100 % znížením rizika získania HIV-1 v porovnaní s FTC/TDF (tabuľka 3).

Tabuľka 3: Celkové výsledky infekcie HIV-1 v skúšaní PURPOSE 1

IS = interval spoľahlivosti

Skúšanie PURPOSE 2

Toto skúšanie sa uskutočnilo u sexuálne aktívnych cisrodových mužov, transrodových žien, transrodových mužov a nebinárnych osôb. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2 : 1 do skupín s lenakapavirom podľa odporúčaného dávkovacieho režimu (pozri tabuľku 1, časť 4.2 v súhrne charakteristických vlastností lieku Yeytuo injekčný roztok; n = 2 179) alebo s FTC/TDF jedenkrát denne (n = 1 086).

Medián veku účastníkov bol 29 rokov (rozsah 17 - 74), 33 % boli belosi, 27 % černosi, 13 % aziati, 63 % hispánci/latinoameričania, 22 % sa identifikovalo ako rodovo rôznorodí (transrodové ženy, transrodoví muži a rodovo nebinárni ľudia) a 1 % bolo starších ako 65 rokov. Východiskové charakteristiky randomizovaných účastníkov boli podobné ako v populácii, ktorá bola podrobená skríningu.

Účinnosť lenakapaviru sa stanovila porovnaním výskytu HIV-1 v skupine s lenakapavirom a výskytu HIV-1 v skupine s FTC/TDF. Incidenčné infekcie HIV-1 boli pozorované u 2 (0,1 %) účastníkov v skupine s lenakapavirom v porovnaní s 9 (0,8 %) účastníkmi v skupine s FTC/TDF. Lenakapavir preukázal superioritu s 89 % znížením oproti FTC/TDF (tabuľka 4). Infekcia HIV-1 u dvoch účastníkov, ktorí dostávali lenakapavir, bola diagnostikovaná pomocou štandardného sérologického testovania HIV.

Tabuľka 4: Celkové výsledky infekcie HIV-1 v skúšaní PURPOSE 2

IS = interval spoľahlivosti

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenakapavirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri prevencii HIV-1 (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Subkutánne podanie

Absolútna biologická dostupnosť lenakapaviru po subkutánnom podaní bola 91 % na základe analýzy populačnej farmakokinetiky. Subkutánne podávaný lenakapavir vytvára depot a z miesta podania sa pomaly uvoľňuje, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú 84 dní po podaní dávky.

Perorálne podanie

Lenakapavir sa po perorálnom podaní absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými približne 4 hodiny po podaní lenakapaviru. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní lenakapaviru je na základe analýzy populačnej farmakokinetiky nízka (približne 4 až 7 %). Lenakapavir je substrátom P-gp.

Hodnoty AUC, C_max a T_max lenakapaviru po konzumácii jedla s nízkym obsahom tuku (~400 kcal, 25 % tuku) alebo s vysokým obsahom tuku (~1 000 kcal, 50 % tuku) boli porovnateľné so stavom nalačno. Perorálny lenakapavir sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Farmakokinetické parametre

Odhady populačných farmakokinetických parametrov lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní dospelým a dospievajúcim účastníkom (s hmotnosťou minimálne 35 kg) sú uvedené v tabuľke

1. 5. Podobné expozície sa dosiahnu, keď sa lenakapavir podáva subkutánne do oblasti brucha alebo stehna.

Tabuľka 5: Farmakokinetické parametre lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní dospelým a dospievajúcim účastníkom, ktorí dostávajú liek Yeytuo

CV = variačný koeficient

a Simulované expozície s využitím analýzy populačnej farmakokinetiky.

b Priemerné plazmatické koncentrácie lenakapaviru dosiahli inhibičný kvocient 4 (IQ4; 4-krát vyšší ako in vitro 95 % účinná koncentrácia upravená podľa proteínu) spojený s významnou antivírusovou aktivitou do 2. dňa požadovaného úvodného dávkovania a udržiavali sa nad IQ4 počas dávkovacieho intervalu 26 týždňov.

Distribúcia

Distribučný objem lenakapaviru v rovnovážnom stave bol 1 657 litrov na základe analýzy populačnej farmakokinetiky. Lenakapavir je vysoko viazaný na plazmatické bielkoviny (99,8 %).

Biotransformácia

Po jednorazovej intravenóznej dávke rádioaktívne značeného lenakapaviru podanej zdravým účastníkom sa 76 % celkového rádioaktívne značeného liečiva vylúčilo stolicou a < 1 % močom. V plazme (69 %) a stolici (33 %) prevažovala nezmenená forma lenakapaviru. Metabolizmus zohrával v eliminácii lenakapaviru menej významnú úlohu. Lenakapavir bol metabolizovaný prostredníctvom oxidácie, N-dealkylácie, hydrogenácie, hydrolýzy amidových väzieb, glukuronidácie, konjugácie hexózy, konjugácie pentózy a konjugácie glutatiónu; najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1. Žiaden z cirkulujúcich metabolitov nepredstavoval > 10 % plazmatickej expozície súvisiacej s liekom.

Eliminácia

Medián polčasu eliminácie po perorálnom podaní bol v rozmedzí od 10 do 12 dní a v rozmedzí od 8 do 12 týždňov po subkutánnom podaní. Systémový klírens lenakapaviru bol na základe analýzy populačnej farmakokinetiky 3,4 l/h.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej perorálnej dávky je nelineárna a menšia ako úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej subkutánnej injekcie (309 mg/ml) je úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 309 do 927 mg.

Iné osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rodová identita, rasa, etnický pôvod a telesná hmotnosť

Pri analýze populačnej farmakokinetiky s použitím údajov zo skúšaní u dospelých vrátane obmedzeného počtu starších účastníkov (n = 19; ≥ 65 až 78 rokov) a dospievajúcich s hmotnosťou minimálne 35 kg sa nezistili žiadne klinicky relevantné rozdiely v expozícii lenakapaviru v dôsledku veku, pohlavia pri narodení, rodovej identity, rasy, etnickej príslušnosti alebo hmotnosti.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky 300 mg lenakapaviru bola hodnotená v osobitnej štúdii fázy 1 u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B). Priemerné expozície lenakapaviru (celkového a neviazaného) u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli 1,47- až 2,84-násobne vyššie pri AUC_inf a 2,61- až 5,03-násobne vyššie pri C_max v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Toto zvýšenie sa však nepovažuje za klinicky významné vzhľadom na reakciu na expozíciu lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky lenakapaviru 300 mg bola hodnotená v osobitnej štúdii u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/minútu). Expozície lenakapaviru boli u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšené (84 % pre AUC_inf a 162 % pri C_max) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek; toto zvýšenie sa však nepovažovalo za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u osôb s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vrátane pacientov na dialýze (pozri časť 4.2). Keďže lenakapavir sa približne z 99,8 % viaže na bielkoviny, neočakáva sa, že by dialýza zmenila expozície lenakapaviru.

Gravidita

Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny v expozícii lenakapaviru počas tehotenstva a po pôrode v porovnaní s expozíciou lenakapaviru u účastníčok, ktoré neboli tehotné.

Laktácia

Medián (Q1, Q3) pomeru koncentrácie lenakapaviru v ľudskom materskom mlieku a plazme matky u účastníčok (n = 102 párov), ktoré dostávali liek Yeytuo, bol 0,52 (0,38; 0,77). Medián (Q1, Q3) plazmatickej koncentrácie u dojčiat (n = 98) bol 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) v porovnaní s mediánom (Q1, Q3) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie u matiek (n = 96) 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Medián (Q1, Q3) pomeru plazmatickej koncentrácie u dojčaťa matky u dojčiat (n = 98 párov), ktoré boli dojčené účastníčkami dostávajúcimi liek Yeytuo, bol 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Lenakapavir nebol v konvenčných testoch genotoxicity mutagénny ani klastogénny.

V 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach rasH2 lenakapavir nebol karcinogénny pri dávkach do 300 mg/kg/dávka jedenkrát za 13 týždňov vedúcich k expozíciám približne 88-násobne vyšším, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (recommended human dose, RHD).

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa vyskytli subkutánne primárne sarkómy vyvolané liečbou lenakapavirom spojené s fibrózou a zápalom prítomnými v miestach podania injekcie u zvierat, ktorým sa podávalo 927 mg/kg/dávka jedenkrát za 13 týždňov. U 11/110 zvierat sa sarkómy vyskytli pri vysokej dávke, pričom každé zviera malo najmenej 16 miest podania injekcie – čo zodpovedá výskytu < 1 % celkových miest podania injekcie u zvierat pri vysokej dávke. Koncentrácie lieku v miestach podania depotných injekcií je ťažké určiť, ale dávka 927 mg/kg systémovo zodpovedá 44-násobku expozície u ľudí pri RHD. Pri hladine bez pozorovaného nežiaduceho účinku (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 309 mg/kg/dávka zodpovedá 25-násobku expozície u ľudí pri RHD. Potkany sú náchylné na vývoj sarkómu v mieste podania subkutánnej injekcie, ale klinický význam nemožno vylúčiť vzhľadom na dlhé vstrebávanie lieku u ľudí. Neoplazmy súvisiace so systémovou expozíciou lenakapaviru sa nevyskytli pri žiadnej dávke.

U mláďat samíc potkanov a králikov, ktoré boli počas gravidity liečené lenakapavirom, sa nepozorovali žiadne toxikologicky významné účinky na parametre vývinu.

Pri expozíciách lenakapaviru až 9-násobne (samec) a 6-násobne (samica) vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebola ovplyvnená fertilita samcov ani samíc potkanov. Pri expozíciách až 20-násobne a 159-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, v uvedenom poradí, nebol ovplyvnený embryofetálny vývin potkanov ani králikov. Pri expozíciách až 6-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebol ovplyvnený prenatálny ani postnatálny vývin potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)

mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

kopovidón

stearát horečnatý (E572)

poloxamér

Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203)

oxid titaničitý (E171)

makrogol (E1521)

mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Yeytuo sú balené v bielej fľaši z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), ktorá obsahuje polyesterovú špirálu a silikagélové vysúšadlo. Každá fľaša je uzavretá bielym polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s neprerušovaným závitom s indukčne utesnenou hliníkovou vložkou. Veľkosť balenia: 4 tablety.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/25/1976/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. august 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.