Amifampridine SERB 10 mg tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Amifampridine SERB 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje amifampridín fosfát, čo zodpovedá 10 mg amifampridínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biela okrúhla tableta s veľkosťou približne 10 mm, plochá na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba Lambertovho-Eatonovho myastenického syndrómu (LEMS) dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou tohto ochorenia.

Dávkovanie

Liek Amifampridine SERB sa má podávať v rozdelených dávkach tri až štyrikrát denne. Odporúčaná úvodná dávka je 15 mg amifampridínu denne, ktorá sa každých 4 – 5 dní môže zvýšiť o 5 mg až do dosiahnutia maximálnej dávky 60 mg denne. Jednotlivé dávky nesmú prekročiť 20 mg.

Tablety sa majú užívať s jedlom. Pozri časť 5.2 s ďalšími informáciami o biodostupnosti amifampridínu v sýtom stave a nalačno.

Ak je liečba prerušená, môžu sa u pacientov vyskytnúť príznaky LEMS.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Liek Amifampridine SERB sa má u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene používať obozretne. U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa odporúča úvodná dávka amifampridínu 5 mg (polovica tablety) jedenkrát denne. Pre pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa odporúča úvodná dávka amifampridínu 10 mg denne (5 mg dvakrát denne). Dávky u týchto pacientov sa majú titrovať pomalšie ako u pacientov bez poruchy funkcie obličiek alebo pečene, u ktorých sa dávky zvyšujú o 5 mg každých 7 dní. Ak sa prejaví akýkoľvek nežiaduci účinok, stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Amifampridine SERB u detí vo veku 0 až 17 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1; epilepsia;

nekontrolovaná astma;

súbežné používanie sultopridu (pozri časti 4.5 a 5.1);

súbežné používanie liekov s úzkym terapeutickým oknom (pozri časť 4.5);

súbežné používanie liekov so známym potenciálom spôsobovať predĺženie intervalu QTc; u pacientov s kongenitálnym syndrómom dlhého intervalu QT (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek a pečene

Farmakokinetické vlastnosti amifampridínu sa vyhodnocovali v štúdii fázy 1 s jednorazovou dávkou u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili žiadne štúdie. Vzhľadom na riziko značne zvýšenej expozície lieku sa pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene musia pozorne sledovať. Dávka amifampridínu sa má titrovať pomalšie u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene ako u pacientov s normálnou funkciou týchto orgánov. Stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť, keď sa vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok (pozri časť 4.2).

Záchvaty

Expozícia amifampridínu je spojená so zvýšeným rizikom epileptických záchvatov. Riziko záchvatov závisí od dávky a je zvýšené u pacientov s rizikovými faktormi, ktoré znižujú epileptický prah, vrátane používania lieku v kombinácii s inými liekmi, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah (pozri časť 4.5). V prípade záchvatu treba liečbu prerušiť.

Riziko karcinogenity

Počas 2-ročnej štúdie karcinogenity prostredníctvom diéty boli pozorované benígne a malígne schwannómy u potkanov liečených amifampridínom (pozri časť 5.3). V štandardných skupinách testov in vitro a in vivo sa amifampridín sa neprejavil ako genotoxický. Korelácia medzi použitím amifampridínu a vývinom tumorov u ľudí v súčasnosti nie je známa.

Schwannómy sú väčšinou benígne a asymptomatické. Môžu sa vyskytovať na mnohých miestach, a preto sa môže meniť aj ich klinický obraz. Diagnózu schwannómu treba zvážiť u pacientov, u ktorých sa prejavujú symptómy, ako je zhutnená masa bolestivá na pohmat alebo symptómy podobné kompresívnej neuropatii. Schwannómy zvyčajne rastú pomaly a môžu existovať niekoľko mesiacov až niekoľko rokov bez toho, že by sa symptomaticky prejavili. U každého pacienta, u ktorého sa vyskytne schwannóm, sa má prehodnotiť prínos pokračujúcej liečby amifampridínom.

Amifampridín sa má používať opatrne u pacientov so zvýšeným rizikom výskytu schwannómov, ako u pacientov s anamnézou takých nádorov, neurofibromatózy 2. typu alebo schwannomatózy.

Účinky na srdce

Na začiatku liečby a potom raz za rok je indikované klinické a elektrokardiografické (EKG) sledovanie. V prípade prejavov a príznakov naznačujúcich srdcové arytmie sa má ihneď vykonať EKG.

Súbežné ochorenia

Pacientov treba upozorniť, že o užívaní tohto lieku musia informovať každého lekára, s ktorým sa radia, pretože možno bude potrebné pozorne sledovať súbežné ochorenie, najmä astmu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Lieky, ktoré sa vylučujú prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnej sekrécie Nie sú dostupné žiadne údaje o účinkoch amifampridínu na metabolizmus alebo aktívnu sekréciu iných liekov. Špeciálnu pozornosť je preto potrebné venovať pacientom podstupujúcim súbežnú liečbu pomocou liekov, ktoré sa vylučujú prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnej sekrécie. Ak je to možné, odporúča sa sledovanie. V prípade potreby sa upraví dávka súbežne podávaného lieku. Súbežné používanie liekov s úzkym terapeutickým oknom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Látky, ktoré sú silnými inhibítormi enzýmov metabolizujúcich lieky (pozri časť 5.2) Silné inhibítory enzýmu cytochrom P450 (CYP450), napríklad cimetidín a ketokonazol, pravdepodobne nemôžu inhibovať metabolizmus amifampridínu ľudskými N-acetyl-transferázovými (NAT) enzýmami, čo vedie k zvýšenej expozícii amifampridínu. Výsledky zo štúdie in vitro inhibície CYP450 ukazujú, že je nepravdepodobné, že amifampridín zohráva úlohu v klinických medziliekových interakciách na báze metabolizmu súvisiacich s inhibíciou CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 metabolizmu súbežne podávaných liečiv. Bez ohľadu na to, ak sa začne liečba silným inhibítorom enzýmov alebo renálnym transportérom, pacientov je potrebné pozorne sledovať na nežiaduce účinky. Keď sa liečba silným inhibítorom preruší, u pacientov sa má sledovať účinnosť, pretože možno bude potrebné zvýšiť dávku amifampridínu.

Látky, ktoré sú silnými induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky (pozri časť 5.2) Výsledky zo štúdií in vitro naznačujú, že existuje nízky potenciál pre medziliekové interakcie vzhľadom na enzýmovú indukciu enzýmov CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4 amifampridínom.

Farmakodynamické interakcie

V súvislosti s farmakodynamickými vlastnosťami amifampridínu je kontraindikované súbežné používanie lieku so sultopridom alebo inými liečivami, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT (napr. dizopyramid, cisaprid, domperidon, rifampicín a ketokonazol), pretože táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachykardie, najmä tzv. torsade de pointes (pozri časti 4.3 a 5.1).

Kombinácie vyžadujúce opatrenia pri používaní

Lieky, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah

Súbežné používanie amifampridínu a látok, o ktorých je známe, že znižujú epileptický prah, môže viesť k zvýšenému riziku záchvatov. Vzhľadom na závažnosť súvisiacich rizík je potrebné dôkladne zvážiť rozhodnutie súbežne podávať prokonvulzívum alebo látky znižujúce epileptický prah. K týmto látkam patrí väčšina antidepresív (tricyklické antidepresíva, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu), neuroleptiká (fenotiazíny a butyrofenóny), meflochín, bupropion a tramadol (pozri časti 4.4 a 5.1).

Kombinácie, ktoré je potrebné zvážiť

Lieky s atropínovým účinkom

Súbežné používanie amifampridínu s liekmi, ktoré majú atropínový účinok, môže znížiť účinok obidvoch účinných látok a má sa to zvážiť. Lieky s atropínovým účinkom zahŕňajú tricyklické antidepresíva, väčšinu H1 atropínových antihistaminík, anticholínergické lieky, lieky proti Parkinsonovej chorobe, atropínové antispasmotiká, dizopyramid, fenotiazínové neuroleptiká a klozapín.

Lieky s cholínergickým účinkom

Súbežné používanie amifampridínu a liekov s cholínergickým účinkom (napr. priame alebo nepriame inhibítory cholínesterázy) môže viesť k zvýšenému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.

Nedepolarizujúce svalové relaxanciá

Súbežné používanie amifampridínu a liekov s nedepolarizujúcim účinkom na uvoľnenie svalov (napr. mivakurium, piperkurium) môže viesť k zníženému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.

Depolarizujúce svalové relaxanciá

Súbežné používanie amifampridínu a liekov s depolarizujúcim účinkom na uvoľnenie svalov (napr. suxametonium) môže viesť k zníženému účinku obidvoch liekov a má sa zvážiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Amifampridin sa nemá užívať počas gravidity. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby amifampridinom. Nie sú k dispozícii dostatočné klinické údaje

o gravidných ženách vystavených účinku amifampridínu. Amifampridín nepreukázal žiadny účinok na embryofetálnu životaschopnosť a vývoj u králikov; avšak u potkanov bolo pozorované zvýšenie počtu matiek rodiacich mŕtve potomstvo (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa amifampridín vylučuje do ľudského materského mlieka. Dostupné údaje reprodukcie zvierat preukázali prítomnosť amifampridínu v mlieku dojčiacich matiek. Hodnotenie dojčenia neonatálnych zvierat nepreukázalo žiadne údaje o nežiaducich reakciách, keď sú vystavené amifampridínu prostredníctvom materského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Amifampridine SERB sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii sú predklinické údaje o bezpečnosti týkajúce sa účinkov amifampridínu na reprodukčné funkcie. Nebolo pozorované žiadne zhoršenie fertility v predklinických štúdiách s amifampridínom (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V dôsledku nežiaducich účinkov, ako je napríklad ospalosť, závraty, kŕče a neostré videnie, amifampridín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám patria parestézie (napríklad periférna a peribukálna parestézia) a gastrointestinálne poruchy (napríklad epigastralgia, hnačka, nauzea a bolesť brucha). Intenzita a výskyt väčšiny nežiaducich reakcií závisí od dávky.

V tabuľke č.1 sú uvedené hlásené nežiaduce reakcie spojené s podávaním amifampridínu.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Frekvencie boli odhadované na základe klinickej štúdie pre hodnotenie účinkov amifampridínu na srdcovú repolarizáciu pri jedinej dávke 30 mg alebo 60 mg u zdravých dobrovoľníkov.

Tabuľka č. 1: Nežiaduce reakcie hlásené pri amifampridínu

¹ Nežiaduce reakcie hlásené v klinickej štúdii na zhodnotenie účinkov amifampridínu na srdcovú repolarizáciu pri jednej 30 mg alebo 60 mg dávke u zdravých dobrovoľníkov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním je málo skúseností. Prejavy akútneho predávkovania zahŕňajú vracanie a bolesť brucha. V prípade predávkovania musí pacient prerušiť liečbu. Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Podľa klinickej indikácie sa má poskytnúť podporná starostlivosť, vrátane pozorného sledovania vitálnych funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné lieky na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX05.

Mechanizmus účinku

Amifampridín blokuje draslíkové kanály závislé od napätia, a tým predlžuje depolarizáciu presynaptickej bunkovej membrány. Predĺženie akčného potenciálu uľahčuje transport vápnika do nervového zakončenia. Výsledné zvýšenie vnútrobunkových koncentrácií vápnika uľahčuje exocytózu vezikúl obsahujúcich acetylcholín, čo zasa uľahčuje neuromuskulárny prenos.

Tým sa zvyšuje svalová sila a amplitúdy zloženého akčného potenciálu svalu (CMAP) v kľude s celkovým posudzovaným priemerným rozdielom 1,69 mV (95 % IS; 0,60 až 2,77).

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický profil amifampridínu sa skúmal pre veľké množstvo dávok. V jednej perspektívnej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 26 pacientov s Lambertovým-Eatonovým myastenickým syndrómom sa nahlásila klinická účinnosť amifampridínu pri štandardnej odporúčanej maximálnej dávke 60 mg/deň (Sanders a kol. 2000). V ďalších dvoch štúdiách zahŕňajúcich celkovo 57 pacientov s LEMS sa hlásili údaje o vyšších dávkach amifampridínu. McEvoy a kol. (1989) hlásili údaje z krátkodobej štúdie zahŕňajúcej 12 pacientov s LEMS, z ktorých vyplynulo, že podávanie amifampridínu v dávkach do 100 mg/deň počas 3 dní je účinné pri liečbe autonómnych a motorických symptómov LEMS. Sanders a kol. (1998) prezentovali údaje o účinnosti a bezpečnosti amifampridínovej liečby v dávkach do 100 mg/deň u 45 pacientov s LEMS, ktorí boli liečení priemerne 31 mesiacov. Vyššie dávky, maximálne do 80 mg/deň, môžu byť preto za mimoriadnych okolností prínosom, keď sa náležite sleduje bezpečnosť. Pri titrácii dávky zo 60 mg/deň na 80 mg/deň sa odporúča postupné zvyšovanie o 5 mg každých 7 dní. Stúpajúca titrácia dávky sa má prerušiť, keď sa objaví akákoľvek nežiaduca reakcia alebo abnormalita na EKG.

Účinok jednorazovej dávky amifampridín fosfátu 30 mg alebo 60 mg sa použil na zhodnotenie vzťahu farmakokinetiky a QTc koncentrácie lieku pri expozícii srdcovej repolarizácie u zdravých dobrovoľníkov. Toto hodnotenie sa uskutočnilo v 1. fáze dvojito zaslepenej, randomizovanej, skríženej štúdie zameranej na definovanie účinkov amifampridín fosfátu na EKG v týchto dávkach v porovnaní s placebom a moxifloxacínom (pozitívna kontrola) u zdravých mužov a žien, u ktorých dochádza k pomalej acetylácii (n = 52). Amifampridín fosfát nemal žiaden vplyv na srdcovú frekvenciu, atrioventrikulárne vedenie, ani na srdcovú depolarizáciu na základe meraní srdcovej frekvencie, dĺžky intervalu PR a QRS. Po podaní amifampridín fosfátu nedošlo u žiadneho účastníka k novým klinicky relevantným morfologickým zmenám na EKG. Na základe hodnotenia pomocou intervalu QTc nebol pozorovaný žiadny vplyv amifampridín fosfátu na srdcovú repolarizáciu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti amifampridín fosfátu sa u pacientov s LEMS vykonala dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s randomizovaným vysadením lieku u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších (n = 26). Pacienti sa pred randomizáciou udržiavali stabilnou dávkou v nemennej frekvencii podávania minimálne 7 dní. V tejto štvordňovej štúdii boli pacienti randomizovaní (1:1), pričom sa pacientom počas Dňa 0 podal amifampridín fosfát (v optimálnej dávke pre pacienta) alebo placebo. Východiskové hodnoty sa získali v Deň 0. Primárnymi koncovými výsledkami boli zmeny vzhľadom na východiskovú hodnotu (Change from baseline – CFB) v skóre celkového účinku na pacienta (Patient Global Impression – SGI) a Kvantitatívne stanovenie Mysténia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)) v Deň 4. Sekundárnym koncovým výsledkom účinnosti bola zmena vzhľadom na východiskovú hodnotu v Deň 4 v rámci CGI-I skóre, určená ošetrujúcimi lekármi. Pacienti mohli užívať stabilnú dávku periférne účinkujúcich inhibítorov cholínesterázy alebo kortikosteroidov. Pacienti, ktorí sa nedávno podrobili imunomodulačnej terapii (napr. podávaniu azatioprínu, mykofenolátu, cyklosporínu), ktorí dostávali rituximab, imunoglobulín G intravenózne alebo ktorí sa podrobili plazmaferéze, boli zo štúdie vylúčení. Priemerný vek pacientov bol 55,5 roka (rozsah: 31 až 75 rokov), pričom 62 % z nich boli ženy a 38 % muži.

Po 4 dňoch dvojito zaslepeného obdobia vysadenia si pacienti liečení amifampridín fosfátom udržali svalovú silu, u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, došlo k zhoršeniu svalovej sily. Pozorované priemerné rozdiely zmeny celkovej hodnoty QMG a SGI vzhľadom na východiskovú hodnotu pri rôznych postupoch liečby bol -6,54 (95 % CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) a 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obe štatisticky signifikantné v prospech amifampridín fosfátu. Okrem toho, lekármi určené skóre CGI-I v Deň 4 ukázalo výrazné zlepšenie u pacientov, u ktorých pokračovalo podávanie amifampridín fosfátu, oproti pacientom, ktorým sa podávalo placebo (p=0,0020).

Tabuľka 2: Súhrn zmien v rámci primárnych a sekundárnych výsledných účinností vzhľadom na východiskové hodnoty

^a Rozsah skóre celkovej hodnoty QMG 0 – 39, 13 položiek, 0 – 3 body na celý test. Čím viac bodov = horšie príznaky.

^b SGI je 7-bodová stupnica, prostredníctvom ktorej sa hodnotí celkový dojem účinkov ošetrenia počas štúdie (1=veľmi zlé až 7=mierne).

^c CGI-I je 7-bodová stupnica založená na zmenách symptómov, správania a funkčných schopností (1=veľmi výrazné zlepšenie až 7=veľmi výrazné zhoršenie).

^d CFB pre celkové QMG skóre bolo modelované ako odozva s termínmi pevne určených účinkov ošetrenia a QMG pri východiskovej hodnote.

^e p-hodnota založená na Wilcoxonovom teste rozsahu pre rozdiely ošetrenia.

Referenčný liek obsahujúci amifampridín bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie

o referenčnom lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať v súlade so súhrnom charakteristických vlastností referenčného lieku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Perorálne podávaný amifampridín sa u ľudí rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme za 0,6 až 1,3 hodiny (stredné hodnoty).

U ľudí sú rýchlosť a rozsah absorpcie amifampridínu ovplyvnené potravou (pozri tabuľku 3). Došlo k zníženiu C_max a AUC a k predĺženiu času do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií, keď bol amifampridín fosfát podávaný so stravou v porovnaní s podávaním bez stravy. Pri podávaní so stravou sa pozorovalo 2-násobné predĺženie času do dosiahnutia C_max (T_max). Podobne boli hodnoty C_max a AUC_0-∞ vyššie v stave nalačno v porovnaní so sýtym stavom. Celkovo strava spomaľovala a znižovala absorpciu amifampridínu znížením C_max priemerne o ~44% a znižovala expozíciu AUC o ~20% na základe geometrického priemeru (nalačno v pomere k sýtemu stavu).

Zjavné rozdiely medzi plazmatickým polčasom konečnej eliminácie boli 3-4-násobné medzi subjektmi v štúdii účinkov stravy. Biodostupnosť je približne 93-100% na základe izolovaní nemetabolizovaného amifampridínu.a hlavného 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridínu v moči.

Tabuľka č. 3: PK parametre pre amifampridín u sýtych a nalačno subjektov po podaní jednej perorálnej dávky amifampridín fosfátu

* Po požití štandardizovaného jedla s vysokým obsahom tuku

V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola systémová expozícia amifampridínu značne ovplyvnená celkovou metabolickou acetylačnou aktivitou NAT enzýmov a NAT2 genotypom. NAT gény sú vysoko polymorfné a vedú k fenotypom s rozdielnou rýchlosťou acetylačnej aktivity, od pomalej po rýchlu. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi boli osoby s rýchlou acetylačnou aktivitou definovaný ako osoby s metabolickou rýchlosťou kofeínu > 0,3 a s pomalou acetylačnou aktivitou ako osoby s metabolickou rýchlosťou kofeínu < 0,2. V skupine osôb s pomalou acetylačnou aktivitou bola expozícia amifampridínu výrazne vyššia ako u osôb s rýchlou acetylačnou aktivitou. Štatisticky výrazné rozdiely vo farmakokinetických parametroch amifampridínu C_max, AUC_0-∞, t_1/2 a zdanlivého klírens sa pozorovali medzi osobami s rýchlou a pomalou acetylačnou aktivitou pri všetkých dávkach. V rámci tejto štúdie vykázali osoby s pomalou acetylačnou aktivitou viac nežiaducich reakcií ako osoby s rýchlou acetylačnou aktivitou. Bezpečnostný profil v rámci tejto štúdie sa zhoduje s nežiaducimi reakciami pozorovanými u pacientov užívajúcich amifampridín.

Tabuľka č. 4: Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu u zdravých osôb po podaní jednej perorálnej dávky (5-30mg) osobám s pomalým a rýchlym acetylačným fenotypom

Priemerná acetylačná rýchlosť kofeínu u týchto 12 osôb užívajúcich štyri vzrastajúce dávky bola 0,408 u osôb s rýchlou acetylačnou aktivitiou a 0,172 u osôb s pomalou acetylačnou aktivitiou

Distribúcia

Distribúcia amifampridínu sa študovala na potkanoch. Po perorálnom podaní rádiom označeného [¹⁴C] amifampridínu sa rádioaktívny materiál rýchle absorboval z gastrointestinálneho traktu a široko sa distribuoval v celom tele. Koncentrácie v tkanivách sú všeobecne podobné alebo vyššie ako koncentrácie v plazme s najvyššou koncentráciou vo vylučovacích orgánoch (pečeň, obličky a gastrointestinálny trakt) a v niektorých tkanivách s glandulárnou funkciou (slzná, slinná, hlienová, podmozgová a štítna žľaza).

Biotransformácia

Štúdie in vitro a in vivo u ľudí ukazujú, že amifampridín sa metabolizuje na jediný hlavný 3-N-acetylovaný metabolit amifampridínu.

Eliminácia

U ľudí sa 93,2 % až 100 % amifampridínu vylučuje do moču do 24 hodín po podaní amifampridínu (19 %) a 3-N-acetylovaný metabolit amifampridínu (74,0 % až 81,7 %). Plazmatický polčas eliminácie je približne 2,5 hodiny u amifampridínu a 4 hodiny u 3-N-acetylovaného metabolitu amifampridínu.

Celkový klírens amifampridínu je sprostredkovaný hlavne metabolizmom N-acetylácie a acetylačný fenotyp má vyšší vplyv na metabolizmus a elimináciu amifampridínu u jednotlivcov, ako eliminácia obličkami (pozri tabuľku 5).

Porucha funkcie obličiek

Expozícia amifampridínu bola vo všeobecnosti vyššia u osôb s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, avšak fenotyp NAT2 mal väčší vplyv na expozíciu amifampridínu u jednotlivcov, než ich stav funkcie obličiek (pozri tabuľku 5). Expozícia amifampridínu podľa AUC_0–∞ bola až 2-násobne vyššia u osôb so spomalenou acetyláciou a až 3-násobne vyššia u osôb s rýchlou acetyláciou s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia podľa C_max bola len okrajovo ovplyvnená poruchou funkcie obličiek nezávisle od acetylačného stavu.

Oproti tomu boli úrovne expozície 3-N-acetylovanému metabolitu ovplyvnené vo vyššej miere poruchou funkcie obličiek v porovnaní s amifampridínom. Expozícia 3-N-acetylovanému metabolitu podľa AUC_0–∞ bola až 6,8-násobne vyššia u osôb so spomalenou acetyláciou a až 4-násobne vyššia u osôb s rýchlou acetyláciou s ťažkou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Expozícia podľa C_max bola len okrajovo ovplyvnená poruchou funkcie obličiek nezávisle od acetylačného stavu. Aj keď metabolit nie je aktívny na draslíkových kanáloch, možné mimocieľové účinky spôsobené akumuláciou nie sú známe.

Tabuľka č. 5: Priemerné hodnoty farmakokinetických parametrov amifampridínu po podaní jednej perorálnej dávky (10 mg) osobám s pomalým a rýchlym acetylačným fenotypom s normálnou funkciou a s poruchou funkcie obličiek

Porucha funkcie pečene

O farmakokinetike amifampridínu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pediatrická populácia

O farmakokinetike amifampridínu u pediatrických pacientov nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 4.2).

Vplyv veku na farmakokinetiku amifampridínu sa neskúmal.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vo farmakologických štúdiách bezpečnosti na potkanoch sa pri dávke do 10 mg/kg nepozorovali žiadne účinky súvisiace s dýchacím systémom a pri dávke do 40 mg/kg žiadne účinky súvisiace s centrálnou nervovou sústavou.

V štúdiách týkajúcich sa toxicity vykonávaných na potkanoch a psoch sa pri opakovaných dávkach pozorovali účinky na centrálnu a autonómnu nervovú sústavu, zvýšené hmotnosti obličiek a pečene a účinky na srdce (atrioventrikulárny blok 2. stupňa). V štúdiách na zvieratách sa v dôsledku citlivosti použitých živočíšnych modelov nedosiahli žiadne rozdiely v bezpečnosti pre expozíciu človeka.

Počas 2-ročnej štúdie karcinogenity prostredníctvom diéty amifampridín spôsobil malé, ale štatisticky významné, od dávky závislé, zvýšenie výskytu schwannómov u oboch pohlaví, a zvýšenie endometrických karcinómov u samíc. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy.

Amifampridín nebol v štandardnej skupine testov in vitro a in vivo genotoxický.

Štúdie na zvieratách hodnotiace reprodukčnú a vývojovú toxicitu amifampridínu boli vykonávané u potkanov a králikov v dávkach až 75 mg/kg/deň. Amifampridín nemal žiadnu nežiaducu reakciu na fertilitu samcov alebo samíc potkanov pri dávkach až do 75 mg/kg/deň a nemal žiadny účinok na postnatálny vývoj a fertilitu, ktorá bola pozorovaná na potomkoch liečených zvierat. V perinatálnej/postnatálnej štúdii zameranej na reprodukciu u gravidných potkanov liečených amifampridínom, zvýšenie v závislosti od dávky v percente matiek s mŕtvo narodenými potomkami (16,7 % - 20 %) bolo pozorované pri 22,5 mg/kg/deň a 75 mg/kg/deň (1,1 a 2,7 krát 80 mg v dennej dávke u ľudí na základe C_max). Avšak, v podobnej štúdii na gravidných králikoch nebol pozorovaný žiadny účinok na embryofetálnu životaschopnosť pri hodnotení tesne pred narodením v dávkach až 57 mg/kg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Stearan vápenatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 x 1 tableta v perforovaných blistroch s jednotkovou dávkou z hliníka/PVC/PVDC.

Balenia po 90 x 1 tableta, 100 x 1 tableta a 120 x 1 tableta.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Bruxelles

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1646/001

EU/1/22/1646/002

EU/1/22/1646/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.