Dutasteride/Tamsulosin Olpha – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Dutasteride/Tamsulosin Olpha

0,5 mg/0,4 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg dutasteridu a 0,4 mg tamsulozínium-chloridu (čo zodpovedá 0,367 mg tamsulozínu).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje lecitín (ktorý môže obsahovať sójový olej, (E 322)) a žlť oranžovú (E 110). Každá kapsula obsahuje ≤ 0,1 mg oranžovej žlte.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Podlhovastá, tvrdá kapsula s hnedým telom a oranžovým viečkom kapsuly s približnou dĺžkou 24 mm.

Každá tvrdá kapsula obsahuje tamsulozínium-chlorid v peletách s riadeným uvoľňovaním a dutasterid v mäkkej želatínovej kapsule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej hyperplázie prostaty (BHP).

Zníženie rizika akútnej retencie moču (Acute Urinary Retention, AUR) a chirurgického zákroku u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BHP.

Informácie o účinkoch liečby a populáciách pacientov skúmaných v klinických skúšaniach pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších osôb)

Odporúčaná dávka lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha je jedna kapsula (0,5 mg/0,4 mg) jedenkrát denne.

Ak je to vhodné, Dutasteride/Tamsulosin Olpha je možné použiť ako náhradu súbežného užívania dutasteridu a tamsulozínium-chloridu pri prebiehajúcej duálnej terapii, aby sa liečba zjednodušila.

Ak je to klinicky vhodné, je možné zvážiť priamu zmenu z monoterapie dutasteridom alebo tamsulozínium-chloridom na Dutasteride/Tamsulosin Olpha.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulozínium-chloridu sa neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nepredpokladá potreba úpravy dávkovania (pozri časť 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu-tamsulozínium-chloridu sa neskúmal, ale je potrebná opatrnosť u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je použitie lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Dutasteride/Tamsulosin Olpha je kontraindikovaný v pediatrickej populácii (vo veku do 18 rokov) (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Pacienti majú byť poučení, aby kapsuly prehĺtali celé, približne 30 minút po jedle v rovnakom čase každý deň. Kapsuly sa nemajú žuvať ani otvárať. Kontakt s obsahom kapsuly s dutasteridom, ktorá sa nachádza vo vnútri tvrdej kapsuly, môže vyvolať podráždenie orofaryngálnej sliznice.

4.3 Kontraindikácie

Dutasteride/Tamsulosin Olpha je kontraindikovaný u:

• žien, detí a dospievajúcich (pozri časť 4.6).
• pacientov s precitlivenosťou na dutasterid, na iné inhibítory 5-alfa-reduktázy, tamsulozín (vrátane angioedému vyvolaného tamsulozínom), na sóju, arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• pacientov s ortostatickou hypotenziou v anamnéze.
• pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kombinovaná liečba sa má vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko nežiaducich príhod (vrátane srdcového zlyhávania) predpísať po starostlivom vyhodnotení pomeru rizika k prínosu a po zohľadnení alternatívnych liečebných možností vrátane monoterapií.

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

Štúdia REDUCE, 4-ročná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, skúmala účinok dutasteridu 0,5 mg denne u pacientov s vysokým rizikom vzniku rakoviny prostaty (zahŕňala mužov vo veku 50 až 75 rokov, s hladinou PSA od 2,5 do 10 ng/ml a s negatívnou biopsiou prostaty 6 mesiacov pred zaradením do štúdie) v porovnaní s placebom. Výsledky tejto štúdie odhalili vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 − 10 u mužov liečených dutasteridom (n = 29; 0,9 %) v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo (n = 19; 0,6 %). Súvislosť medzi dutasteridom a karcinómami prostaty s Gleasonovým skóre 8 − 10 nie je jasná. Mužov užívajúcich liek Dutasteride/Tamsulosin Olpha je preto potrebné pravidelne vyšetrovať na prítomnosť rakoviny prostaty (pozri časť 5.1).

Prostatický špecifický antigén (PSA)

Sérová koncentrácia prostatického špecifického antigénu (PSA) je dôležitou súčasťou pri detekcii rakoviny prostaty. Dutasteride/Tamsulosin Olpha spôsobuje zníženie priemerných sérových hladín PSA o približne 50 % po 6 mesiacoch liečby.

U pacientov užívajúcich liek Dutasteride/Tamsulosin Olpha sa má stanoviť nová bazálna hodnota PSA po 6 mesiacoch liečby liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha. Potom sa odporúča monitorovať hodnoty PSA v pravidelných intervaloch. Každé potvrdené zvýšenie z najnižšej hladiny PSA počas liečby liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha môže signalizovať prítomnosť rakoviny prostaty alebo nedodržiavanie liečby liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha zo strany pacienta a je potrebné starostlivo ho vyhodnotiť, dokonca aj vtedy, ak sú namerané hodnoty stále v rozpätí referenčných hodnôt pre mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5-alfa-reduktázy (pozri časť 5.1). U pacienta užívajúceho dutasterid sa má hodnota PSA interpretovať na základe porovnania s jeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.

Liečba liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha nebráni používať PSA ako pomôcku pri diagnostikovaní rakoviny prostaty po stanovení novej bazálnej hodnoty.

Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6 mesiacov po ukončení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek vplyvu lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha. Ak lekári zvolia použitie voľného PSA ako pomôcku pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú liečbu liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.

U pacientov sa pred začiatkom liečby liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha a potom pravidelne počas liečby musí vykonať palpačné vyšetrenie konečníka, ako aj ďalšie vyšetrenia na rakovinu prostaty alebo iných stavov, ktoré môžu spôsobovať rovnaké príznaky, aké má BHP.

Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti

V dvoch štvorročných klinických štúdiách bola incidencia srdcového zlyhávania (kombinovaný termín hlásených udalostí, predovšetkým srdcové zlyhávanie a kongestívne srdcové zlyhávanie) hranične vyššia medzi osobami, ktoré užívali kombináciu dutasterid a antagonista alfa1-adrenergických receptorov, predovšetkým tamsulozín, než medzi osobami, ktorí kombináciu neužívali. Avšak v týchto klinických skúšaniach bola incidencia srdcového zlyhávania nižšia vo všetkých aktívne liečených skupinách v porovnaní so skupinou s placebom a ďalšie dostupné údaje týkajúce sa dutasteridu alebo antagonistov alfa1-adrenergických receptorov nepodporujú záver o zvýšenom kardiovaskulárnom riziku (pozri časť 5.1).

Neoplázia prsníkov

U mužov, ktorí užívali dutasterid v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh, bola zriedkavo hlásená rakovina prsníka. Epidemiologické štúdie však nepreukázali zvýšenie rizika vzniku rakoviny prsníka u mužov pri užívaní inhibítorov 5-alfa-reduktázy (pozri časť 5.1). Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, ako sú hrčky alebo výtok z bradaviek.

Porucha funkcie obličiek

K liečbe pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší než 10 ml/min) sa má pristupovať s opatrnosťou, pretože s týmito pacientmi sa nevykonali žiadne štúdie.

Hypotenzia

Ortostatická: Tak ako pri iných antagonistoch alfa1-adrenergických receptorov, aj počas liečby tamsulozínom sa môže znížiť krvný tlak, následkom čoho sa môže zriedkavo vyskytnúť synkopa. Pacienti, ktorí začínajú liečbu liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha, majú byť upozornení, aby si pri začiatočných príznakoch ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť) sadli alebo ľahli, kým príznaky nevymiznú.

Pacient liečený antagonistom alfa1-adrenergických receptorov musí byť pred začatím užívania inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) hemodynamicky stabilizovaný, aby sa minimalizovala možnosť vzniku posturálnej hypotenzie.

Symptomatická: Odporúča sa obozretnosť, keď sa antagonisty alfa1-adrenergických receptorov vrátane tamsulozínu podávajú súbežne s inhibítormi PDE5 (napr. sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Tak ako antagonisty alfa1-adrenergických receptorov, aj inhibítory PDE5 sú vazodilatanciami, ktoré môžu znižovať krvný tlak. Súbežné použitie týchto dvoch liekových skupín môže potenciálne spôsobiť symptomatickú hypotenziu (pozri časť 4.5).

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

U niektorých pacientov teraz alebo v minulosti liečených tamsulozínom sa počas operácie sivého zákalu pozoroval peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, variant syndrómu úzkej zrenice). IFIS môže zvýšiť riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Neodporúča sa začínať liečbu liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha u pacientov, u ktorých je naplánovaná operácia sivého zákalu.

Počas predoperačného vyšetrenia majú oftalmochirurgovia a operačné tímy vziať v úvahu, či pacienti určení na operáciu sivého zákalu sú alebo boli liečení liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha, aby sa zabezpečili príslušné opatrenia k liečbe IFIS počas operácie.

Prerušenie užívania tamsulozínu 1 − 2 týždne pred operáciou sivého zákalu sa v zásade považuje za prospešné, no prínos a dĺžka požadovaného ukončenia liečby pred operáciou sivého zákalu sa dosiaľ nestanovili.

Vytekajúce kapsuly

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto ženy, deti a dospievajúci sa musia vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.

Inhibítory CYP3A4 a CYP2D6

Súbežné podávanie tamsulozínium-chloridu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol) alebo v menšej miere so silnými inhibítormi CYP2D6 (napr. paroxetín) môže zvýšiť expozíciu tamsulozínu (pozri časť 4.5). Tamsulozínium-chlorid sa preto neodporúča u pacientov, ktorí užívajú silný inhibítor CYP3A4 a má sa používať opatrne u pacientov, ktorí užívajú stredne silný inhibítor CYP3A4, silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6, kombináciu inhibítora CYP3A4 a inhibítora CYP2D6, alebo u pacientov, o ktorých je známe, že sú pomalými metabolizátormi CYP2D6.

Porucha funkcie pečene

Dutasteride/Tamsulosin Olpha sa neskúmal u pacientov s ochorením pečene. Dutasteride/Tamsulosin Olpha sa má podávať s opatrnosťou pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2, časť 4.3 a časť 5.2).

Zmeny nálady a depresia

U pacientov liečených iným perorálnym inhibítorom 5-alfa reduktázy boli hlásené zmeny vrátane depresívnej nálady, depresie a menej často samovražedných myšlienok. Pacientom treba odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje farbivo žlť oranžovú (E 110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Tento liek obsahuje lecitín zo sójového oleja zo sójového oleja. Pacienti alergickí na arašidy alebo sóju, nesmú užívať tento liek (pozri časť 4.3).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pre kombináciu dutasterid-tamsulozín sa nevykonali žiadne štúdie interakcií. Nasledujúce údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

Dutasterid

Informácie o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku dutasteridu

Dutasterid je vylučovaný prevažne metabolizmom. In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie so silnými inhibítormi CYP3A4. Avšak v populačnej farmakokinetickej štúdii boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6- až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súbežne verapamilom alebo diltiazemom (stredne silné inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.

Dlhodobé podávanie kombinácie dutasteridu a iných liekov, ktoré sú silnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodón, itrakonazol, ketokonazol podávaný perorálne), môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávkovania dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový rovnovážny stav.

Podanie 12 g kolestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemalo vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.

Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liekov

V malej dvojtýždňovej štúdii (n = 24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. V tejto štúdii neboli ani žiadne známky farmakodynamickej interakcie.

Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To svedčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P-glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.

Tamsulozín

Súbežné podávanie tamsulozínium-chloridu s liečivami, ktoré môžu znižovať krvný tlak vrátane anestetík, inhibítorov PDE5 a iných antagonistov alfa1-adrenergických receptorov, môže viesť k zvýšeným hypotenzným účinkom. Dutasterid-tamsulozín sa nemá používať v kombinácii s inými antagonistami alfa1-adrenergických receptorov.

Súbežné podávanie tamsulozínium-chloridu a ketokonazolu (silný inhibítor CYP3A4) viedlo k 2,2-násobnému zvýšeniu c_max a k 2,8-násobnému zvýšeniu AUC tamsulozínium-chloridu. Súbežné podávanie tamsulozínium-chloridu a paroxetínu (silný inhibítor CYP2D6) viedlo k 1,3-násobnému zvýšeniu c_max a k 1,6-násobnému zvýšeniu AUC tamsulozínium-chloridu. Podobné zvýšenie expozície sa očakáva u pomalých metabolizátorov CYP2D6 v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi, keď sa tamsulozínium-chlorid podáva súbežne so silným inhibítorom CYP3A4. Účinky súbežného podávania inhibítora CYP3A4 a inhibítora CYP2D6 s tamsulozínium-chloridom sa klinicky nehodnotili, existuje však možnosť významného zvýšenia expozície tamsulozínu (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tamsulozínium-chloridu (0,4 mg) a cimetidínu (400 mg každých šesť hodín počas šiestich dní) malo za následok znížený klírens (26 %) a zvýšenú AUC (44 %) tamsulozínium-chloridu. Ak sa dutasterid-tamsulozín používa v kombinácii s cimetidínom, je potrebná opatrnosť.

Definitívna štúdia interakcií liečiv medzi tamsulozínium-chloridom a warfarínom sa nevykonala. Výsledky obmedzených štúdií in vitro a in vivo sú nepresvedčivé. Diklofenak a warfarín však môžu zvýšiť rýchlosť eliminácie tamsulozínu. Pri súbežnom podávaní warfarínu a tamsulozínium-chloridu sa vyžaduje opatrnosť.

Nepozorovali sa žiadne interakcie pri podávaní tamsulozínium-chloridu súbežne s atenololom, enalaprilom, nifedipínom alebo teofylínom. Súbežne podávaný furosemid znižuje plazmatické koncentrácie tamsulozínu, no keďže koncentrácia tamsulozínu zotrváva v normálnom rozmedzí, nie je potrebné upravovať dávkovanie.

Ani diazepam, ani propranolol, trichlórmetiazid, chlórmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid a simvastatín in vitro nemenia voľnú frakciu tamsulozínu v ľudskej plazme. Ani tamsulozín nemení voľné frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu a chlórmadinónu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Používanie lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha je u žien kontraindikované. Nevykonali sa žiadne štúdie skúmajúce účinok lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha na graviditu, laktáciu a fertilitu. Nasledujúce údaje odrážajú informácie dostupné zo štúdií pre jednotlivé zložky (pozri časť 5.3).

Gravidita

Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a ak je podávaný tehotnej žene s plodom mužského pohlavia, môže zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4). Malé množstvá dutasteridu sa získali zo spermií osôb užívajúcich dutasterid. Nie je známe, či bude plod mužského pohlavia nepriaznivo postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je najvyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).

Tak ako u všetkých inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch, kedy pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.

Podávanie tamsulozínium-chloridu gravidným samiciam potkanov a králikov neukázalo žiadne známky poškodenia plodu.

Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dutasterid alebo tamsulozín vylučujú do ľudského mlieka.

Fertilita

Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilita spermií) u zdravých mužov (pozri časť 5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Účinky tamsulozínium-chloridu na počet spermií alebo funkciu spermií sa nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní lieku Dutasteride/Tamsulosin Olpha však pacienti majú byť informovaní o možnom výskyte symptómov súvisiacich s ortostatickou hypotenziou, ako je závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Tu uvedené údaje sa vzťahujú k analýze štvorročného súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom v štúdii CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), ktoré porovnávajú dutasterid 0,5 mg a tamsulozín 0,4 mg raz denne počas štyroch rokov podávaných súbežne alebo v monoterapii. Preukázala sa bioekvivalencia kombinácie dutasterid-tamsulozín so súbežným podávaním dutasteridu a tamsulozínu (pozri časť 5.2). Poskytnuté sú aj informácie o profile nežiaducich účinkov jednotlivých zložiek (dutasterid a tamsulozín). Je potrebné poznamenať, že nie všetky nežiaduce účinky hlásené pri jednotlivých zložkách boli hlásené aj pri kombinácii dutasterid-tamsulozín a tieto nežiaduce účinky sú zahrnuté pre informáciu predpisujúceho lekára.

Údaje zo 4-ročnej štúdie CombAT ukázali, že incidencia akýchkoľvek nežiaducich udalostí skúšajúcimi posúdených ako súvisiace s liekom počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid-tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, v uvedenom poradí, pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 %, v uvedenom poradí, a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %, v uvedenom poradí. Vyššia incidencia nežiaducich udalostí v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola v dôsledku vyššej incidencie ochorení reprodukčného systému, konkrétne porúch ejakulácie, pozorovaných v tejto skupine.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce udalosti skúšajúcimi posudzované ako súvisiace s liekom, ktoré boli hlásené s incidenciou vyššou alebo rovnou 1 % počas prvého roku liečby v štúdii CombAT, v klinických štúdiách monoterapie BHP a v štúdii REDUCE.

Okrem toho sú uvedené nežiaduce účinky týkajúce sa tamsulozínu založené na verejne dostupných informáciách. Frekvencie nežiaducich udalostí sa môžu zvýšiť, keď sa používa kombinovaná liečba.

Frekvencia nežiaducich reakcií zistených v klinických skúšaniach:

Časté ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

^a Dutasterid + tamsulozín: zo štúdie CombAT – frekvencie týchto nežiaducich udalostí sa počas liečby postupom času znižovali, od 1. roku po 4. rok liečby.

^b Dutasterid: z klinických štúdií monoterapie BHP.

^c Tamsulozín: z EÚ hlavného bezpečnostného profilu tamsulozínu.

^d Štúdia REDUCE (pozri časť 5.1).

¹ Srdcové zlyhávanie ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne srdcové zlyhávanie, srdcové zlyhávanie, zlyhávanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhávanie, kardiogénny šok, akútne zlyhávanie ľavej srdcovej komory, zlyhávanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhávanie pravej srdcovej komory, zlyhávanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu.

² Zahŕňa citlivosť prsníkov a zväčšenie prsníkov.

³ Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia s liečbou dutasteridom (vrátane monoterapie a kombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu pri ich pretrvávaní nie je známa.

^{^} Zahŕňajú znížený objem spermy.

ĎALŠIE ÚDAJE Štúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 – 10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi užívajúcimi placebo (pozri časti 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa, či účinok dutasteridu na zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.

Pri používaní dutasteridu v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: rakovina prsníka u mužov (pozri časť 4.4).

Údaje po uvedení lieku na trh

Nežiaduce udalosti po celosvetovom uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych postmarketingových hlásení, preto presná incidencia nie je známa.

Dutasterid

Poruchy imunitného systému

Neznáme: alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém

Psychické poruchy Neznáme: depresia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia), hypertrichóza

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Neznáme: bolesť semenníkov a opuch semenníkov

Tamsulozín

Počas operácie sivého zákalu sa syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS), variant syndrómu úzkej zrenice, v postmarketingovom sledovaní spájal s liečbou antagonistami alfa1-adrenergických receptorov vrátane tamsulozínu (pozri časť 4.4).

V súvislosti s používaním tamsulozínu boli navyše hlásené fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, dyspnoe, epistaxa, rozmazané videnie, zhoršenie zraku, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, porucha ejakulácie, retrográdna ejakulácia, zlyhanie ejakulácie a suchosť v ústach. Frekvencia týchto nežiaducich udalostí a ich príčinná súvislosť s tamsulozínom sa nedajú spoľahlivo určiť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Čo sa týka predávkovania liekom Dutasteride/Tamsulosin Olpha, nie sú dostupné žiadne údaje. Nasledujúce údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.

Dutasterid

V štúdiách s dobrovoľníkmi sa dutasterid podával v jednorazových denných dávkach až do 40 mg/deň (80-násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez signifikantných problémov ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané 5 mg dávky denne počas 6 mesiacov, sa nezaznamenali ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré sa pozorovali pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa pri podozrení na predávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a podporná liečba.

Tamsulozín

Bolo hlásené akútne predávkovanie 5 mg tamsulozínium-chloridu. Pozorovala sa akútna hypotenzia (systolický tlak krvi 70 mm Hg), vracanie a hnačka, ktoré sa liečili náhradou tekutín a pacient mohol byť prepustený domov v ten istý deň. V prípade výskytu akútnej hypotenzie po predávkovaní sa má zabezpečiť podpora kardiovaskulárnych funkcií. Krvný tlak je možné upraviť a srdcovú frekvenciu vrátiť do normálu uložením pacienta do ležiacej polohy. Ak to nepomôže, je možné použiť lieky na zväčšenie objemu a, ak je to nutné, je možné použiť vazopresory. Má sa sledovať renálna funkcia a zaviesť celkové podporné opatrenia. Dialýza pravdepodobne nepomôže, pretože tamsulozín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny.

Na zabránenie absorpcie je možné zvážiť opatrenia, ako je vracanie. Po požití veľkých dávok lieku je možné vykonať gastrickú laváž a podať aktívne uhlie a osmotické laxatívum, ako je síran sodný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty alfa-adrenergických receptorov, ATC kód: G04CA52

Dutasterid-tamsulozín je kombinácia dvoch liečiv: dutasteridu, duálny inhibítor 5-alfa-reduktázy (5 ARI), a tamsulozínium-chloridu, antagonista α_1a a α_1d adrenergických receptorov. Tieto liečivá majú komplementárny mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje symptómy, prietok moču a znižuje riziko akútnej retencie moču (AUR) a potrebu operácie v súvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje typ 1 aj typ 2 izoenzýmov 5-alfa-reduktázy, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na dihydrotestosterón (DHT). DHT je androgén primárne zodpovedný za rast prostaty a vývoj BHP. Tamsulozín inhibuje α_1a a α_1d adrenergické receptory v hladkých svaloch strómy prostaty a uretry. Približne 75 % α₁-receptorov v prostate je α_1a podtyp.

Súbežné podávanie dutasteridu s tamsulozínom

Nasledujúce údaje odrážajú informácie dostupné zo súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom.

Dutasterid 0,5 mg/deň (n = 1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n = 1 611) alebo kombinácia dutasteridu 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n = 1 610) sa vyhodnocovala u mužov so stredne závažnými až závažnými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BHP), ktorí mali prostatu > 30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5 - 10 ng/ml v štvorročnej multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami. Približne 53 % osôb bolo predtým liečených inhibítorom

5-alfa-reduktázy alebo antagonistom alfa1-adrenergických receptorov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých dvoch rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI (the American Urological Association Symptom Index) s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Q_max) a objem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom. Pokiaľ ide o Qmax, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom.

Kombinácia dutasteridu s tamsulozínom poskytuje výrazné zlepšenie príznakov než jednotlivé zložky samostatne. Po dvoch rokoch liečby ukázala súbežná liečba štatisticky významnú úpravu priemerného zlepšenia v skóre symptómov z východiskovej hodnoty -6,2 jednotky.

Upravené priemerné zlepšenie v rýchlosti prietoku v porovnaní s východiskovou hodnotou bolo 2,4 ml/s pri súbežnej liečbe, 1,9 ml/s pri dutasteride a 0,9 ml/s pri tamsulozíne. Upravené priemerné zlepšenie v BHP indexe dopadu (BII) v porovnaní s východiskovou hodnotou bolo -2,1 jednotky pri súbežnej liečbe, -1,7 jednotky pri dutasteride a -1,5 pri tamsulozíne. Tieto zlepšenia v rýchlosti prietoku a BII boli štatisticky významné pri súbežnom podávaní v porovnaní s oboma monoterapiami.

Zníženie celkového objemu prostaty a objemu prechodnej zóny prostaty po dvoch rokoch liečby bolo štatisticky významné pri súbežnom podávaní v porovnaní so samotným tamsulozínom v monoterapii.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do potreby chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP (65,8 % zníženie rizika, p < 0,001 [95 % IS 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP do 4. roka bola 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p < 0,001). V porovnaní s monoterapiou dutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95 % IS -10,9 % až 41,7 %]). Incidencia AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP do 4. roka bola 5,2 % pri dutasteride.

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej ako kombinácia parametrov: zhoršenie skóre IPSS o ≥ 4 body, epizódy AUR súvisiace s BHP, inkontinencia, infekcia močových ciest a renálna insuficiencia), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Q_max) a objem prostaty. IPSS je dotazník s ôsmymi otázkami vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:

Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny od východiskového stavu sú upravené priemerné zmeny.

* Klinická progresia bola definovaná ako kombinácia parametrov: zhoršenie skóre IPSS o ≥ 4 body, epizódy AUR súvisiace s BHP, inkontinencia, infekcia močových ciest a renálna insuficiencia.

# Meraný vo vybraných miestach štúdie (13 % randomizovaných pacientov)

1. a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p < 0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci
2. b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p < 0,001) oproti dutasteridu v 48. mesiaci

Dutasterid

Dutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4 325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BHP, ktorí mali prostatu ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5 – 10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zostávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov pôvodne randomizovaných k placebu a 40 % pacientov randomizovaných k dutasteridu zostalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 účastníkov v predĺženej otvorenej štúdii dokončila tieto 2 ďalšie roky otvorenej liečby.

Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Q_max) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP.

AUA-SI je sedempoložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BHP s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala skupina s placebom priemerné zlepšenia o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, v uvedenom poradí, zatiaľ čo skupina s dutasteridom sa zlepšila o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu, v uvedenom poradí. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Q_max (maximálny prietok moču):

Priemerná bazálna hodnota Q_max v štúdiách bola približne 10 ml/sekundu (normálny Q_max ≥ 15 ml/s). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, v uvedenom poradí, a o 1,7 a 2,0 ml/s, v uvedenom poradí, v skupine s dutasteridom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.

Akútna retencia moču a chirurgická intervencia:

Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine s placebom 4,2 % oproti 1,8 % v skupine s dutasteridom (57 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % IS 30 – 73) musí byť liečených počas dvoch rokov, aby sa zabránilo 1 prípadu AUR.

Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine s placebom a 2,2 % v skupine s dutasteridom (48 % zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % IS 33 – 109) musí byť liečených počas dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.

Distribúcia vlasov:

Účinok dutasteridu na distribúciu vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory

5-alfa-reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u osôb s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).

Funkcia štítnej žľazy:

Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale priemerné rozsahy TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) zostali v rámci normálnych limitov (0,5 – 5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné pri liečbe placebom aj pri liečbe dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné. V klinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.

Neoplázia prsníkov:

V 2-ročných klinických skúšaniach, ktoré poskytujú 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej 2-ročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady mužskej rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4-ročných klinických skúšaniach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka v žiadnej z liečebných skupín.

Dve epidemiologické štúdie prípadov a kontrol, jedna sa vykonala s využitím údajov o zdravotnej starostlivosti z US databázy (n = 339 prípadov rakoviny prsníka a n = 6 780 kontrol) a druhá z UK databázy (n = 398 prípadov rakoviny prsníka a n = 3 930 kontrol), nepreukázali zvýšenie rizika vzniku rakoviny prsníka u mužov pri užívaní 5 ARI (pozri časť 4.4). Výsledky prvej štúdie neodhalili pozitívnu súvislosť s rakovinou prsníka u mužov (relatívne riziko pri ≥ 1-ročnom používaní pred diagnostikovaním rakoviny prsníka v porovnaní s < 1-ročným používaním: 0,70: 95 % IS: 0,34; 1,45). V druhej štúdii bol odhadovaný pomer rizík (odds ratio) pre rakovinu prsníka súvisiacu s užívaním 5 ARI v porovnaní s ich neužívaním: 1,08: 95 % IS: 0,62; 1,87).

Príčinná súvislosť medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu nebola stanovená.

Účinky na mužskú fertilitu:

Účinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n = 27 pre dutasterid, n = 23 pre placebo) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od východiskových hodnôt v celkovom počte spermií 23 %, v objeme spermy 26 % a v motilite spermií 18 %, po prepočte na zmeny od východiskových hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako boli východiskové hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nesplnili vopred definované kritériá pre klinicky významnú zmenu (30 %), dvaja účastníci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia v počte spermií vyššie ako 90 % od východiskových hodnôt, s čiastočným obnovením počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.

Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti:

V štvorročnej štúdii BHP s dutasteridom v kombinácii s tamsulozínom, ktorá bola vykonaná so 4 844 mužmi (štúdia CombAT), bola incidencia srdcového zlyhávania ako kombinovaného termínu v skupine liečenej kombináciou (14/1 610; 0,9 %) vyššia než v skupinách liečených monoterapiou: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611; 0,6 %).

V samostatnej 4-ročnej štúdii s 8 231 mužmi vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50- až 60-ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), sa zistila vyššia incidencia srdcového zlyhávania ako kombinovaného termínu u účastníkov, ktorí užívali 0,5 mg dutasteridu jedenkrát denne (30/4 105;

0,7 %) v porovnaní s účastníkmi, ktorí užívali placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc analýza tejto štúdie preukázala vyššiu incidenciu srdcového zlyhávania ako kombinovaného termínu u účastníkov, ktorí užívali dutasterid a antagonistu alfa1-adrenergických receptorov súbežne (12/1 152; 1,0 %), v porovnaní s účastníkmi, ktorí užívali dutasterid a neužívali antagonistu alfa1-adrenergických receptorov (18/2 953; 0,6 %), ktorí užívali placebo a antagonistu alfa1-adrenergických receptorov (1/1 399; < 0,1 %), alebo ktorí užívali placebo a neužívali antagonistu alfa1-adrenergických receptorov (15/2 727; 0,6 %).

V metaanalýze 12 randomizovaných, placebom alebo komparátorom kontrolovaných klinických štúdií (n = 18 802), ktoré hodnotili riziko rozvoja kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí pri užívaní dutasteridu (v porovnaní s kontrolami), sa nezistilo konzistentné štatisticky významné zvýšenie rizika vzniku srdcového zlyhávania (RR 1,05; 95 % IS: 0,71; 1,57), akútneho infarktu myokardu (RR 1,00; 95 % IS: 0,77; 1,30) alebo cievnej mozgovej príhody (RR 1,20; 95 % IS: 0,88; 1,64).

Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňa

V 4-ročnom porovnaní placeba a dutasteridu u 8 231 mužov vo veku 50 až 75 rokov, s predchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty a s bazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade 50- až 60-ročných mužov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), boli u 6 706 účastníkov k dispozícii údaje o ihlovej biopsii prostaty (predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú na určenie Gleasonovho skóre. V tejto štúdii sa u 1 517 účastníkov stanovila diagnóza rakoviny prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou v oboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho stupňa (Gleasonovo skóre 5 – 6; 70 %).

Zaznamenala sa vyššia incidencia karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 – 10 v skupine s dutasteridom (n = 29; 0,9 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15).

V 1. − 2. roku liečby bol počet účastníkov s karcinómami s Gleasonovým skóre 8 – 10 v skupine s dutasteridom (n = 17; 0,5 %) a v skupine s placebom (n = 18; 0,5 %) podobný. V 3. − 4. roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým skóre 8 - 10 v skupine s dutasteridom (n = 12; 0,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozícii nie sú údaje o vplyve dutasteridu po 4 rokoch liečby u mužov s rizikom vzniku rakoviny prostaty. Percento účastníkov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 − 10, bolo v rámci časových období štúdie (1. − 2. rok a 3. − 4. rok) zhodné v skupine s dutasteridom (0,5 % v každom časovom období), kým v skupine s placebom bolo percento účastníkov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm s Gleasonovým skóre 8 – 10, nižšie v priebehu 3. − 4. roku ako v priebehu 1. − 2. roku (< 0,1 % oproti 0,5 %, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4). V incidencii karcinómov s Gleasonovým skóre 7 – 10 sa nezistil žiaden rozdiel (p = 0,81).

V ďalšej 2-ročnej štúdii nadväzujúcej na klinické skúšanie REDUCE sa nezistili žiadne nové prípady karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8 – 10.

V 4-ročnej štúdii BHP (CombAT), v rámci ktorej sa vykonanie biopsie nevyžadovalo protokolom a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na for-cause (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu s Gleasonovým skóre 8 – 10 pri dutasteride (n = 8; 0,5 %), pri tamsulozíne (n = 11; 0,7 %) a pri kombinovanej liečbe (n = 5; 0,3 %).

Štyri rôzne epidemiologické populačné štúdie (dve z nich boli založené na celkovej populácii 174 895 osôb, jedna na populácii 13 892 osôb a jedna na populácii 38 058 osôb) ukázali, že užívanie inhibítorov 5-alfa-reduktázy nesúvisí s výskytom rakoviny prostaty vysokého stupňa, ani s rakovinou prostaty či s celkovou mortalitou.

Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná.

Účinky na sexuálne funkcie:

Účinky dutasteridu-tamsulozínu na sexuálne funkcie sa hodnotili v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u sexuálne aktívnych mužov s BHP (n = 243 dutasterid-tamsulozín, n = 246 placebo). V skupine s kombinovanou liečbou sa po 12 mesiacoch pozorovalo štatisticky významné (p < 0,001) väčšie zníženie (zhoršenie) skóre dotazníka sexuálneho zdravia mužov (Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ). Zníženie skóre súviselo hlavne so zhoršením v oblasti ejakulácie a celkovej spokojnosti a nie v oblasti erekcie. Tieto účinky nemali vplyv na to, ako účastníci štúdie vnímali liečbu dutasteridom-tamsulozínom, ktorá bola počas celých 12 mesiacov hodnotená so štatisticky významnou väčšou spokojnosťou v porovnaní s placebom (p < 0,05). V tejto štúdii sa sexuálne nežiaduce udalosti vyskytli v priebehu 12 mesiacov liečby a približne polovica z nich odznela do 6 mesiacov po ukončení liečby.

Je známe, že kombinácia dutasterid-tamsulozín a dutasterid v monoterapii spôsobujú nežiaduce účinky na sexuálne funkcie (pozri časť 4.8).

Tak ako sa to pozorovalo v iných klinických štúdiách vrátane CombAT a REDUCE, výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich so sexuálnymi funkciami sa pri pokračujúcej liečbe v priebehu času znižuje.

Tamsulozín

Tamsulozín zvyšuje maximálny prietok moču. Zmierňuje obštrukciu relaxáciou hladkého svalstva prostaty a uretry, a tým zlepšuje symptómy vyprázdňovania. Zlepšuje aj symptómy udržiavania moču, pri ktorom hrá dôležitú úlohu nestabilita močového mechúra. Tieto účinky na symptómy udržiavania moču a na vyprázdňovanie sa počas dlhodobej liečby uchovávajú. Potreba chirurgickej liečby alebo katetrizácia sa významne odďaľujú.

Antagonisty alfa1-adrenergických receptorov môžu znižovaním krvného tlaku znižovať periférnu rezistenciu. Počas štúdií s tamsulozínom sa nepozorovalo klinicky významné zníženie krvného tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Medzi kombináciou dutasterid-tamsulozín a súbežným podávaním samotných kapsúl dutasteridu a tamsulozínu sa potvrdila bioekvivalencia.

Bioekvivalenčná štúdia s jednorazovou dávkou sa vykonala nalačno aj v stave nasýtenia.

30 % zníženie c_max sa pozorovalo pre tamsulozín, zložku kombinácie dutasterid-tamsulozín v stave nasýtenia v porovnaní so stavom nalačno. Jedlo nemá vplyv na AUC tamsulozínu.

Absorpcia

Dutasterid

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sú maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.

Tamsulozín

Tamsulozín sa vstrebáva z čriev a jeho biologická dostupnosť je takmer úplná. Rýchlosť aj rozsah absorpcie sa znižujú, ak sa užije v priebehu 30 minút po jedle. Rovnomerné vstrebávanie je možné dosiahnuť, ak pacient bude vždy užívať Dutasteride/Tamsulosin Olpha po jedle v rovnakom čase. Tamsulozín vykazuje dávke úmernú expozíciu v plazme.

Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne šesť hodín po jednorazovej dávke tamsulozínu užitej v stave nasýtenia a pri opakovanom podávaní sa rovnovážny stav dosiahne na 5. deň, keď je c_max u pacientov približne o dve tretiny vyššia než koncentrácia dosiahnutá po jednorazovej dávke. Hoci sa to pozorovalo iba u starších pacientov, rovnaké nálezy možno tiež očakávať aj u mladších pacientov.

Distribúcia

Dutasterid

Dutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (> 99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65 % rovnovážnej koncentrácie v sére po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.

Rovnovážne koncentrácie v sére (c_SS) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch pri dávke 0,5 mg jedenkrát denne. Prestup dutasteridu zo séra do spermií bol v priemere 11,5 %.

Tamsulozín

U ľudí sa asi 99 % tamsulozínu viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem je nízky (približne 0,2 l/kg).

Biotransformácia

Dutasterid

Dutasterid je v rozsiahlej miere metabolizovaný in vivo. In vitro je dutasterid metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylové metabolity a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň do rovnovážneho stavu sa 1,0 % až 15,4 % (5,4 % priemer) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý v hodnote menej ako 5 %). V ľudskom moči sú detegované len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).

Tamsulozín

U ľudí nedochádza k enantiomerickej biokonverzii z tamsulozínium-chloridu [R(-) izomér] na S(+) izomér. Tamsulozínium-chlorid sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 v pečeni a menej než 10 % dávky sa vylučuje močom v nezmenenej forme. Farmakokinetický profil metabolitov však nie je u ľudí stanovený. In vitro výsledky naznačujú, že CYP3A4 a CYP2D6 sú zahrnuté v metabolizme tamsulozínu, ako aj v menšej miere niektoré ďalšie izoenzýmy CYP. Inhibícia pečeňových enzýmov metabolizujúcich liečivá môže viesť k zvýšenej expozícii tamsulozínu (pozri časť 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulozínium-chloridu podstupujú pred renálnou exkréciou rozsiahlu konjugáciu na glukuronidy alebo sulfáty.

Eliminácia

Dutasterid

Eliminácia dutasteridu je závislá od dávky a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.

Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanom podávaní 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3 – 5 týždňov.

Tamsulozín

Tamsulozín i jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom a približne 9 % dávky je prítomných v nezmenenej forme.

Po intravenóznom alebo perorálnom podávaní liekových foriem s okamžitým uvoľňovaním je eliminačný polčas tamsulozínu v plazme od 5 do 7 hodín. V dôsledku farmakokineticky kontrolovanej rýchlosti absorpcie kapsúl tamsulozínu s riadeným uvoľňovaním je zdanlivý polčas vylučovania tamsulozínu v stave nasýtenia približne 10 hodín a v rovnovážnom stave približne 13 hodín.

Starší pacienti

Dutasterid

Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu sa hodnotili u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokov po podávaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50- až 69-ročných so skupinou starších ako

70-ročných.

Tamsulozín

Skrížená štúdia porovnávajúca celkovú expozíciu tamsulozínium-chloridu (AUC) a polčas eliminácie naznačila, že farmakokinetika tamsulozínium-chloridu sa môže mierne predĺžiť u starších mužov v porovnaní s mladšími zdravými dobrovoľníkmi. Skutočný klírens nie je závislý od väzby tamsulozínium-chloridu na alfa-1-kyslý glykoproteín (alpha-1-acid glycoprotein, AAG), no klesá s vekom, čo vedie k 40 % celkovej vyššej expozícii (AUC) u osôb vo veku 55 až 75 rokov v porovnaní s osobami vo veku 20 až 32 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Dutasterid

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal. Menej ako 0,1 % 0,5 mg dávky dutasteridu v rovnovážnom stave je však izolované v ľudskom moči, a tak sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).

Tamsulozín

Farmakokinetika tamsulozínium-chloridu sa porovnávala u 6 osôb s miernym - stredne ťažkým (30 ≤ Cl_cr < 70 ml/min/1,73 m²) alebo stredne ťažkým - ťažkým (10 ≤ Cl_cr < 30 ml/min/1,73 m²) poškodením obličiek a u 6 osôb bez poškodenia (Cl_cr > 90 ml/min/1,73 m²). Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozínium-chloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no neviazaná (aktívna) koncentrácia tamsulozínium-chloridu, ako aj vlastný klírens sa uchovali relatívne konštantné. Preto sa u pacientov s poškodením obličiek nevyžaduje úprava dávkovania kapsúl s tamsulozínium-chloridom. Pacienti v konečnom štádiu renálneho ochorenia (Cl_cr < 10 ml/min/1,73 m²) sa však nesledovali.

Porucha funkcie pečene

Dutasterid

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal (pozri časť 4.3). Keďže sa dutasterid vylučuje hlavne cez metabolizmus, očakáva sa, že u týchto pacientov sú zvýšené plazmatické hladiny dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

Tamsulozín

Farmakokinetika tamsulozínium-chloridu sa porovnávala u 8 osôb so stredne ťažkým poškodením pečene (Childova-Pughova klasifikácia: stupeň A a B) a u 8 zdravých osôb. Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozínium-chloridu v plazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no neviazaná (aktívna) koncentrácia tamsulozínium-chloridu sa významne nemenila, iba vlastný klírens neviazaného tamsulozínium-chloridu sa mierne zmenil (32 %). Preto sa u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene nevyžaduje úprava dávkovania tamsulozínium-chloridu. Tamsulozínium-chlorid sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické štúdie s kombináciou dutasterid-tamsulozín sa nevykonali. Dutasterid a tamsulozínium-chlorid sa jednotlivo rozsiahlo hodnotili v testoch toxicity na zvieratách a nálezy zodpovedali známym farmakologickým účinkom inhibítorov 5-alfa-reduktázy a antagonistov alfa1-adrenergických receptorov. Nasledujúce údaje odrážajú informácie dostupné o jednotlivých zložkách.

Dutasterid

Súčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.

Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinická relevancia týchto zistení nie je známa.

Tak ako pri iných inhibítoroch 5-alfa-reduktázy bola zaznamenaná feminizácia samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi samíc potkanov po párení so samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný v spermiách človeka. Nie je pravdepodobné, že plod mužského pohlavia bude nepriaznivo ovplyvnený po transfere dutasteridu spermiami.

Tamsulozín

Štúdie celkovej toxicity a genotoxicity nepreukázali žiadne osobitné riziko pre ľudí iné než to, ktoré sa spájalo s farmakologickými vlastnosťami tamsulozínu.

V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach viedol tamsulozínium-chlorid k zvýšenému výskytu proliferatívnych zmien na mliečnych žľazách samíc. Tieto nálezy, ktoré sa pravdepodobne spájali so zvýšenými hladinami prolaktínu a vyskytli sa iba pri vysokých dávkových hladinách, sa nepovažujú za klinicky významné.

Vysoké dávky tamsulozínium-chloridu viedli k reverzibilnému zníženiu fertility u samcov potkanov, čo sa predpokladá pravdepodobne z dôvodu zmien zloženia spermy alebo zníženej ejakulácie. Účinky tamsulozínu na počet spermií alebo funkciu spermií sa neskúmal.

Podávanie tamsulozínium-chloridu brezivým samiciam potkanov a králikov v dávkach vyšších než terapeutické dávky neukázalo žiadne známky poškodenia plodu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obal tvrdej kapsuly:

hypromelóza

karagénan (E407)

chlorid draselný

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

žlť oranžová (E110)

Obsah mäkkej kapsuly s dutasteridom:

Obsah v kapsule:

glycerol-monokaprylokaprát typ I

butylhydroxytoluén (E 321)

Obal mäkkej kapsuly:

želatína

glycerol

oxid titaničitý (E 171)

žltý oxid železitý (E 172)

triacyglyceroly so stredne dlhým reťazcom

lecitín (môže obsahovať sójový olej) (E 322)

Pelety tamsulozínu:

mikrokryštalická celulóza

kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom 1:1, 30 % disperzia

kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom 1:1

stearát horečnatý

hydroxid sodný

triacetín

mastenec

oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

HDPE fľaše: Po prvom otvorení nepoužívajte balenie s 30 kapsulami dlhšie ako 6 týždňov a balenie s 90 kapsulami dlhšie ako 18 týždňov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) zatavené hliníkovou fóliou s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom.

Al/Al blistre.

Dostupné veľkosti balenia sú 30 a 90 kapsúl v HDPE fľaštičke alebo 7, 30 a 90 kapsúl v Al/Al blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Olpha AS

Rupnicu iela 5

Olaine, Olaines novads, LV-2114

Lotyšsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 77/0117/25-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. apríla 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2025