ELZONRIS 1 mg/ml koncentrát na infúzny roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

ELZONRIS 1 mg/ml koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml koncentrátu na infúzny roztok obsahuje 1 mg tagraxofuspu. Každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg tagraxofuspu.

Tagraxofusp je fúzny proteín tvorený toxínom proti záškrtu a interleukínom-3 (IL-3) produkovaný technológiou rekombinantnej DNA v Escherichia coli.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg sorbitolu (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok (sterilný koncentrát).

Číra, bezfarebná kvapalina. Môže byť prítomných niekoľko málo bielych až priesvitných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ELZONRIS je indikovaný ako monoterapia na prvolíniovú liečbu dospelých pacientov s nádorom z blastických plazmocytoidných dendritických buniek (BPDCN) (Pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ELZONRIS sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protirakovinových látok. Musí byť k dispozícii vhodné resuscitačné vybavenie.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka tagraxofuspu je 12 mikrogramov/kg podávaných formou intravenóznej infúzie po dobu 15 minút, raz denne, 1. – 5. deň z 21-dňového cyklu. Dávkovacie obdobie sa môže predĺžiť o časový posun v podaní dávky až do 10. dňa cyklu. Liečba má pokračovať, kým nedôjde k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite (pozri časť 4.4).

Prvý liečebný cyklus

V prvom cykle má byť pacient počas podávania lieku ELZONRIS hospitalizovaný. Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov precitlivenosti alebo syndrómu kapilárneho úniku (pozri časť 4.4) najmenej 24 hodín po poslednej infúzii.

Následné liečebné cykly

ELZONRIS je možné podávať v nemocničnom zariadení alebo vo vhodnom ambulantnom zariadení s vybavením na intenzívne sledovanie pacientov s hematopoetickými malignitami, ktorí podstupujú liečbu.

Premedikácia

Pacienti majú byť predliečení antagonistom histamínových H₁-receptorov (napr. difenhydramínium-chloridom), antagonistom histamínových H₂-receptorov, kortikosteroidom (napr. intravenóznym podaním 50 mg metylprednizolónu alebo jeho ekvivalentu) a paracetamolom približne 60 minút pred začatím infúzie (pozri časť 4.4).

Úpravy dávky

Pred prípravou každej dávky lieku ELZONRIS sa majú sledovať životné funkcie a skontrolovať albumín, transaminázy a kreatinín. V tabuľke 1 sú uvedené odporúčané úpravy dávky a v tabuľke 2 pokyny na liečbu syndrómu kapilárneho úniku (CLS).

Počas podávania sa majú často monitorovať životné funkcie.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávkovacieho režimu lieku ELZONRIS

Tabuľka 2: Pokyny na liečbu CLS

¹ Ak je podávanie lieku ELZONRIS pozastavené:

• podávanie lieku ELZONRIS môže pokračovať v rovnakom cykle, ak všetky prejavy/príznaky CLS ustúpia a pacient nevyžaduje opatrenia na liečbu hemodynamickej nestability.
• podávanie má byť pozastavené po zvyšok cyklu, ak nevymiznú prejavy/príznaky CLS alebo sa u pacienta budú vyžadovať opatrenia na liečbu hemodynamickej nestability (napr. ak sa vyžaduje podávanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov na liečbu hypotenzie) (aj keď ustúpi).
• podávanie môže pokračovať v ďalšom cykle, iba ak všetky prejavy/príznaky CLS ustúpia a pacient je hemodynamicky stabilný.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pre pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

U pacientov starších 65 rokov nie je nutná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Celkovo bola bezpečnosť podobná u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) a pacientov mladších ako 65 rokov liečených liekom ELZONRIS.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku ELZONRIS u detí a mladistvých vo veku do 18 rokov neboli stanovené (pozri časť 5.1).

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

ELZONRIS je určený na intravenózne použitie.

Pripravená dávka nariedeného lieku ELZONRIS sa má podávať pomocou infúznej injekčnej pumpy po dobu 15 minút. Celková doba infúzie by mala byť kontrolovaná pomocou infúznej injekčnej pumpy, aby bola do 15 minút podaná celá dávka a injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

ELZONRIS sa nesmie podať formou intravenóznej injekcie alebo ako bolus. Tento sa liek má podávať špecializovanou intravenóznou linkou a nesmie sa miešať s inými liekmi (pozri časť 6.2).

Pred infúziou je potrebné zabezpečiť žilový prístup a udržiavať ho pomocou injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Syndróm kapilárneho úniku

Syndróm kapilárneho úniku (CLS), vrátane život ohrozujúcich a smrteľných prípadov, bol hlásený u väčšiny príhod počas prvých piatich dní prvého cyklu liečby. Medzi najčastejšie prejavy a príznaky CLS patrilo zvýšenie telesnej hmotnosti, hypoalbuminémia a hypotenzia. Incidencia zvýšenia telesnej hmotnosti, hypoalbuminémie, hypotenzie a zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi sú vyššie u pacientov, u ktorých došlo k CLS, v porovnaní s pacientmi, u ktorých k CLS nedošlo. Zlyhanie obličiek a akútne poškodenie obličiek boli hlásené u dvoch pacientov s BPDCN a u jedného pacienta s akútnej myeloickej leukémie (AML) sekundárne k CLS (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby sa má uistiť, že pacient má adekvátnu srdcovú funkciu a sérový albumín ≥ 3,2 g/dl. Počas liečby sa majú pravidelne sledovať hladiny albumínu v sére, pred začatím každej dávky alebo častejšie, ako je klinicky indikované. Ďalej treba u pacientov posúdiť ďalšie prejavy/príznaky CLS vrátane nárastu hmotnosti, novovzniknutého edému alebo jeho zhoršenia, vrátane pľúcneho edému, a hypotenzie vrátane hemodynamickej nestability (pozri tabuľku 2).

Pacienti majú byť informovaní o identifikácii príznakov CLS a o tom, kedy je potrebné vyhľadať okamžitú lekársku pomoc. Môže byť potrebné intravenózne doplniť albumín a prerušiť dávkovanie (pozri časť 4.2).

Hypersenzitívne reakcie

Po podaní lieku ELZONRIS boli hlásené závažné hypersenzitívne reakcie. Medzi často hlásené reakcie patrí vyrážka (generalizovaná/makulopapulárna), sipot, pruritus, angioedém, opuch tváre a návaly tepla (pozri časť 4.8). Počas liečby sa majú pacienti sledovať, či sa u nich neobjavia hypersenzitívne reakcie. V závislosti od závažnosti a požadovaných intervencií sa má liečba dočasne prerušiť a pokračovať v nej sa má po vymiznutí príznakov (pozri časť 4.2).

Hematologické poruchy

U pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii bola hlásená trombocytopénia a neutropénia (pozri časť 4.8). Väčšina udalostí bola hlásená v 1. a 2. cykle liečby; tieto udalosti nelimitovali dávku a v nasledujúcich cykloch sa neopakovali. Pacienti by mali byť pravidelne sledovaní a liečení podľa klinickej indikácie.

Syndróm z rozpadu nádoru

Dôsledkom rýchlej protinádorovej aktivity lieku ELZONRIS môže byť syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS), ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8).

Prítomnosť TLS sa zistí na základe klinického stavu a príznakov, vrátane akútneho zlyhania obličiek, hyperkaliémie, hypokalciémie, hyperurikémie alebo hyperfosfatémie spôsobených rozpadom nádoru. Pacienti považovaní z hľadiska TLS za vysoko rizikových kvôli vysokej nádorovej záťaži by mali byť liečení podľa klinickej indikácie, vrátane liečby porúch elektrolytovej rovnováhy, sledovania funkcie obličiek a rovnováhy tekutín a podávania podpornej liečby.

Hepatotoxicita

Liečba liekom ELZONRIS bola spojená so zvýšením hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). U pacienta liečeného vyššou dávkou (16 mikrogramov/kg) lieku ELZONRIS bolo hlásené akútne zlyhanie pečene a pečeňová encefalopatia. Počas liečby pred podaním každej dávky sa má pravidelne sledovať hladina ALT a AST. Liečba sa má dočasne pozastaviť, ak transaminázy vzrastú na viac ako 5-násobok hornej hranice normy a v liečbe sa má pokračovať, ak je zvýšenie transamináz ≤ 2,5-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.2).

Lézie choroidálneho plexu

Počas predklinických štúdií bol pozorovaný zápal choroidálneho plexu (pozri časť 5.3). Aj keď sa v klinických štúdiách nepozoroval, ak sa objavia klinické prejavy alebo príznaky naznačujúce poškodenie centrálneho nervového systému (CNS), odporúča sa úplné klinické a neurologické zobrazovacie vyšetrenie vrátanie fundoskopie a magnetickej rezonancie mozgu.

BPDCN postihujúce CNS

Prestup tagraxofuspu cez hematoencefalickú bariéru nie je známy. Ak je prítomné ochorenie CNS, je potrebné zvážiť ďalšie alternatívy liečby.

Ženy v reprodukčnom veku /antikoncepcia

U žien v reprodukčnom veku je potrebné vykonať negatívny tehotenský test počas 7 dní pred začatím liečby. Účinná antikoncepcia by mala byť používaná pred podaním prvej dávky a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke.

Dedičná intolerancia fruktózy

Pacientom s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) sa nesmie podať tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku.

Citlivosť na sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia

U žien v reprodukčnom veku je potrebné vykonať negatívny tehotenský test počas 7 dní pred začatím liečby. Účinná antikoncepcia by mala byť používaná pred podaním prvej dávky a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní lieku ELZONRIS u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na zvieratách neboli s tagraxofuspom vykonané (pozri časť 5.3).

ELZONRIS možno v tehotenstve použiť len vtedy, keď klinický stav ženy vyžaduje liečbu tagraxofuspom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tagraxofusp/jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené .

Dojčenie sa má prerušiť počas liečby liekom ELZONRIS a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke.

Fertilita

S tagraxofuspom sa neuskutočnili žiadne štúdie fertility (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku tagraxofuspu na ľudskú plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ELZONRIS nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejším nežiaducim účinkom, ktorý sa môže objaviť počas liečby liekom ELZONRIS, je CLS (pozri časti 4.2 a 4.4), ktorý bol hlásený u 18 % pacientov so strednou dobou do nástupu CLS 6 dní.

K nežiaducim účinkom vyskytujúcim sa u ≥ 20 % pacientov liečených liekom ELZONRIS patrili hypoalbuminémia, zvýšenie transamináz, trombocytopénia, nauzea, únava a pyrexia.

K nežiaducim účinkom klasifikovaným ako stupeň 3 a vyšším podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce účinky (Common Terminology Criteria for Adverse events, CTCAE) a vyskytujúcich sa u > 5 % pacientov patrili zvýšenie transamináz, trombocytopénia a anémia.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

Frekvencia nežiaducich účinkov je uvedená na základe triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA (SOC) podľa preferovaných termínov. Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Nežiaduce účinky opísané v tejto časti boli identifikované v klinických štúdiách u pacientov s hematologickými malignitami (n = 176), vrátane 89 pacientov s BPDCN. V týchto štúdiách sa ELZONRIS podával v monoterapii v dávkach 7 mikrogramov/kg (12/176, 7 %), 9 mikrogramov/kg (9/176, 5 %) a 12 mikrogramov/kg (155/176, 88 %). Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov u pacientov s BPDCN boli podobné ako v celej skúmanej populácii.

Tabuľka 3: Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke na základetriedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA

^a Zahŕňa hypotenziu súvisiacu s liečbou, ortostatickú hypotenziu

^b Zahŕňa pustulárnu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku

^c Zahŕňa asténiu, letargiu

^d Zahŕňa generalizovaný edém, edém, periférny edém, zadržiavanie tekutín, preťaženie tekutinami, periorbitálny edém, hypervolémiu

^e Zahŕňa zvýšenie ALT/AST, zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov, zvýšenie pečeňových enzýmov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm kapilárneho úniku

Syndróm kapilárneho úniku bol hlásený u 18 % (32/176), u 12 % (21/176) 2. stupňa, 3 % (6/176) 3. stupňa, 1 % (2/176) 4. stupňa a fatálne u 1,7 % (3/176). Z 25 pacientov, ktorí obnovili liečbu po výskyte CLS, došlo iba u 1 pacienta k opätovnému výskytu CLS. Medián času do nástupu CLS bol krátky (6 dní), u všetkých okrem 2 pacientov došlo k prvému nástupu CLS v 1. cykle. U žiadneho pacienta nedošlo k prvému nástupu CLS po 2. cykle. Celkový výskyt CLS bol podobný u pacientov s BPDCN (20 %, 18/89), vrátane 12 % (11/89) 2. stupňa, 2 % 3. stupňa (2/89), 2 % 4. stupňa (2/89) a 3 prípadov úmrtia (3 %). Vyžaduje sa, aby pacienti mali pred podaním lieku ELZONRIS primerané srdcové funkcie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hepatotoxicita

Zvýšenie ALT bolo hlásené ako nežiaduci účinok u 47 % (83/176) a zvýšenie AST u 46 % (81/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii. Zvýšenie ≥ 3. stupňa v prípade ALT sa zaznamenalo u 23 % (40/176) a v prípade AST u 23 % (40/176). Zvýšené pečeňové enzýmy sa vyskytli u väčšiny pacientov v 1. cykle a boli reverzibilné po prerušení dávky (pozri časť 4.4). Podobná doba do nástupu a incidencia sa pozorovali u pacientov s BPDCN, u 51 % (45/89) pacientov došlo k nežiaducim účinkom zvýšenia ALT a AST, pričom zvýšenie ALT a AST ≥ 3. stupňa bolo hlásené u 28% (25/89) a 29% (26/89). Dvaja pacienti s BPDCN splnili laboratórne kritériá pre Hyov zákon; v oboch prípadoch boli laboratórne vyšetrenia mimo normy zaznamenané počas 1. cyklu.

Hematologické abnormality

Trombocytopénia bola hlásená u 30 % (53/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 35 % (31/89) pacientov s BPDCN. Trombocytopénia ≥ 3. stupňa 3 bola hlásená u 23 % (40/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 26 % (23/89) pacientov s BPDCN. Väčšina udalostí trombocytopénie bola hlásená v 1. a 2. cyklu liečby. Neutropénia bola hlásená u 9 % (15/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 11 % (10/89) pacientov s BPDCN, s udalosťami ≥ 3. stupňa hlásenými u 6 % (11/176) a 8 % (7/89), v uvedenom poradí.

Hypersenzitivita

Hypersenzitívne reakcie sa zaznamenali u 19 % (33/176) pacientov liečených liekom ELZONRIS v monoterapii a u 17 % (15/89) pacientov s BPDCN, s udalosťami ≥ 3. stupňa hlásenými u 3 % (6/176) a 4 % (4/89) v uvedenom poradí (pozri časť 4.4).

Imunogenita

Imunitná odpoveď bola vyhodnotená vyšetrením sérovej reaktivity väzbových protilátok proti tagraxofuspu (protilátky proti liečivu; ADA) a neutralizačných protilátok inhibíciou funkčnej aktivity. Imunitná odpoveď bola hodnotená pomocou dvoch imunotestov. Prvý test detegoval reaktivitu namierenú proti tagraxofuspu (ADA) a druhý test detegoval reaktivitu proti časti tagraxofuspu tvorenej interleukínom-3 (IL-3). Na stanovenie prítomnosti neutralizačných protilátok inhibíciou funkčnej aktivity buniek boli použité dva testy na bunkách.

U 190 pacientov liečených liekom ELZONRIS v štyroch klinických štúdiách:

• Ako pozitívne bolo hodnotených 94 % (176/187) pacientov hodnotiteľných na prítomnosť ADA už prítomných pri vstupe pred liečbou, pričom 27 % bolo pozitívnych na prítomnosť neutralizačných protilátok. Predpokladala sa vysoká prevalencia ADA pri vstupe v dôsledku imunizácie proti záškrtu.
• 100 % (n = 170) pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť ADA vznikajúce pri liečbe, bolo testovaných pozitívne, pričom väčšina z nich vykazovala na konci 2. cyklu liečby liekom ELZONRIS zvýšenie titra ADA.

• Prítomnosť neutralizačných protilátok bola potvrdená u 92 % (155/169) pacientov pozitívnych na

  ADA, u ktorých bolo možné vyhodnotiť prítomnosť neutralizačných protilátok po liečbe.

• 75 % (129/171) pacientov hodnotiteľných na protilátky proti IL-3 vznikajúcich v dôsledku liečby bolo testovaných pozitívne, pričom väčšina pacientov mala pozitívny výsledok v 3. cykle liečby liekom ELZONRIS.
• 74 % (93/126) pacientov, ktorí mali pozitívny test na protilátky proti IL-3 a bolo možné ich vyhodnotiť na prítomnosť neutralizačných protilátok, bolo pozitívnych na neutralizačné protilátky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade lieku ELZONRIS neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. V prípade predávkovania majú byť pacienti starostlivo monitorovaní kvôli prejavom a príznakom nežiaducich účinkov a má im byť okamžite poskytnutá vhodná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká; iné cytostatiká

ATC kód: L01XX67

Mechanizmus účinku

Tagraxofusp je cytotoxín zameraný na CD123, zložený z fúzneho proteínu rekombinantného ľudského interleukínu-3 (IL-3) a skráteného toxínu proti záškrtu (DT), ktorý cieli na bunky exprimujúce CD123. Tagraxofusp v cieľových bunkách ireverzibilne inhibuje syntézu proteínov inaktiváciou elongačného faktora 2 (EF2), čo vedie k apoptóze (bunkovej smrti).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia STML-401-0114 bola viacfázová (fáza 1 s eskaláciou dávky, fáza 2 rozširujúca, fáza 3 konfirmačná, fáza 4 s pokračujúcim prístupom), nerandomizovaná, otvorená, multicentrová štúdia lieku ELZONRIS. ELZONRIS bol podávaný 65 predtým neliečeným a 19 predtým liečeným dospelým pacientom s BPDCN podľa klasifikácie WHO, ktorí dostávali dávku 12 mikrogramov/kg

1. 1. – 5. deň v niekoľkých 21-dňových cykloch (tabuľka 4). Do štúdie neboli zahrnutí pacienti s diagnózou aktívnej leukémie CNS alebo s podozrením na ňu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera úplnej odpovede („CR – complete response“; úplné vyliečenie choroby)/ klinicky úplná odpoveď (CRc; CR s reziduálnou kožnou poruchou, ktorá neznamenala aktívne ochorenie). Medzi 65 predtým neliečenými pacientmi viedla liečba liekom ELZONRIS k miere CR/CRc 56,9 % (95 % IS: 44,0, 69,2), čo zahŕňalo 13 pacientov v kohorte na potvrdenie účinnosti, v ktorej miera CR/CRc bola 53,8 % (95 % IS: 25,1, 80,8). (Tabuľka 5).

Vstupné charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 4 a kľúčové merania účinnosti v tabuľke 5.

Tabuľka 4: Východisková demografia pacientov bez predchádzajúcej liečby BPDCN, ktorým bolo podaných12 mikrogramov/kg lieku ELZONRIS

Parameter

Bez predchádzajúcej

liečby BPDCN

n = 65

Pohlavie, N (%)

muž

žena

52 (80) 13 (20) Rasa, n (%)

biela

iná

57 (88) 8 (12) Vek (roky)

medián

minimum, maximum

68

22, 84 ECOG, n (%)

0

1

2

31 (48) 31 (48) 2 (3)

BPDCN pri vstupe, n (%)

koža

kostná dreň

periférna krv

lymfatické uzliny viscerálne orgány

60 (92) 32 (49) 17 (26) 33 (51) 10 (15)

Tabuľka 5: Merania účinnosti u pacientov bez predchádzajúcej liečbyBPDCN, ktorým bolo podaných 12 mikrogramov/kg lieku ELZONRIS

Parameter Konfirmačná kohorta

n=13

Bez predchádzajúcej liečbyBPDCN n=65

Miera odpovede

Miera CR/CRc*, n (%)

(95 % IS)

Trvanie CR/CRc (mesiace)**

medián

minimum, maximum

7 (54)

(25,1; 80,8)

neodhadnuté 4,7; 28,5

37 (57)

(44,0; 62,9)

7,3

0,7; 49,1 Celkový výskyt odozvy, n (%)

(95 % IS)

10 (77) (46,2; 95,0)

49 (75)

(63,1; 85,2) Premostenie na transplantáciu kmeňových buniek

Miera, n (%)

6 (46)

21 (32)

Parameter Konfirmačná kohorta

n=13

Bez predchádzajúcej liečbyBPDCN n=65

(95 % IS) (19,2; 74,9) (21,2; 45,1)

Celkové prežitie

medián

minimum, maximum

12-mesačné prežitie, % (95 % IS)

18-mesačné prežitie, % (95 % IS)

24-mesačné prežitie, % (95 % IS)

18,9 (5,2, neodhadnuté)

0,2; 28,9

53,8 (24,8; 76,0) 53,8 (24,8; 76,0) 46,2 (19,2; 69,6)

12,3 (9,3, 35,9)

0,2; 49,7

52,2 (38,5; 64,2) 48,2 (34,6; 60,5) 40,9 (27,5; 53,9) * CRc je definovaná ako úplná odpoveď s reziduálnou poruchou kože, ktorá nenaznačovala aktívne ochorenie. ** Trvanie CR/CRc zahŕňa pacientov s premostením na transplantáciu kmeňových buniek.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom ELZONRIS vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s BPDCN (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tagraxofuspu bola hodnotená u 43 pacientov s BPDCN. Väčšina pacientov (n = 38) mala v dôsledku predchádzajúcej vakcinácie už prítomné ADA (protilátky proti liečivu) proti časti tvorenej difterickým toxínom (DT). Už prítomné ADA mali za následok vyšší klírens a nižšiu koncentráciu tagraxofuspu. Počas liečby sa u všetkých pacientov vyvinuli vysoké titre ADA a významne sa znížili hladiny voľného tagraxofuspu (pozri nižšie). Všetky údaje uvedené nižšie sú založené na koncentráciách voľného tagraxofuspu u pacientov s BPDCN, ktorí v prvom liečebnom cykle nemali protilátky proti liečivu (ADA, n = 5). Popisné informácie sú zahrnuté u pacientov s BPDCN, ktorí už mali ADA (n = 38).

Distribúcia

Po podaní lieku ELZONRIS 12 mikrogramov/kg formou 15 minútovej infúzie pacientom s BPDCN, ktorí nemali už z minulosti prítomné protilátky proti liečivu (ADA, n = 5), bola priemerná (SD) neviazaná plocha pod krivkou koncentrácie liečiva v čase (AUC_neviazaná) voľného tagraxofuspu v 1. deň prvého cyklu liečby (C1D1) 230 (123) hmikrogramov/l a maximálna neviazaná plazmatická koncentrácia (c_max) bola 162 (58,1) mikrogramov/l.

Priemerný (SD) distribučný objem voľného tagraxofuspu v C1D1 bol 5,1 (1,9) l u 4 pacientov s BPDCN bez ADA prítomných z minulosti.

Eliminácia

Predpokladá sa, že tagraxofusp je proteolyticky rozkladaný na peptidy a aminokyseliny, ktoré ho tvoria, bez účasti CYP alebo transportérov.

Priemerný (SD) klírens voľného tagraxofuspu v C1D1 bol 7,1 (7,2) l/h u 4 pacientov s BPDCN bez už prítomných ADA a priemerný (SD) terminálny biologický polčas tagraxofuspu bol 0,7 (0,3) hodiny.

Tvorba protilátok proti liečivu, ktorá ovplyvňuje farmakokinetiku

Pacienti s ADA prítomnými už z minulosti mali v C1D1 nižšiu neviazanú plazmatickú koncentráciu tagraxofuspu (AUC a c_max) než pacienti bez ADA prítomných už z minulosti. Kvôli obmedzeniu bioanalytickej metódy v prítomnosti ADA nemožno u týchto pacientov uviesť kvantitatívne farmakokinetické parametre.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Údaje zhromaždené počas 3. cyklu ukázali zvýšené titre ADA a podstatné zníženie koncentrácií voľného tagraxofuspu. Klinická účinnosť však bola preukázaná aj po 1. cykle napriek zníženej expozícii. Z dôvodu obmedzenia bioanalytickej metódy má koncentrácia voľného tagraxofuspu ako prediktora odpovede len obmedzenú užitočnosť.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Vzhľadom na obmedzenia bioanalytickej metódy sú farmakokinetické údaje tagraxofuspu u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene považované za neznáme a rovnako nebol zistený vplyv telesnej hmotnosti, veku a pohlavia.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika tagraxofuspu nebola v detskej populácii hodnotená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity alebo genotoxicity neboli s tagraxofuspom vykonané. Tagraxofusp je rekombinantný proteín, a preto sa neočakáva jeho priama interakcia s DNA.

Pri dávkach vyšších alebo rovných ekvivalentu 1,6-násobku odporúčanej ľudskej dávky stanovenej na základe plochy povrchu tela bola u makaka jávskeho pozorovaná závažná tubulárna degenerácia/nekróza obličiek. Pri dávkach rovných ekvivalentu odporúčanej ľudskej dávky bola u makaka jávskeho pozorovaná degenerácia/nekróza plexus choroideus v mozgu. Tieto nálezy boli vo všeobecnosti zaznamenané po 5 dňoch každodenného podávania. Reverzibilita tohto nálezu nebola hodnotená pri nižších dávkach, ale nález bol nevratný a postupne sa zhoršoval pri dávke ekvivalentnej 1,6-násobku odporúčanej ľudskej dávky, 3 týždne po ukončení podávania. Tieto nálezy týkajúce sa obličiek a plexus choroideus sú považované za pravdepodobne relevantné pre klinickú prax.

S tagraxofuspom sa neuskutočnili žiadne štúdie fertility. Hodnotenie rizík v literatúre naznačuje, že expozícia exogénnemu IL-3 alebo blokáda signalizácie IL-3 môže mať embryotoxické účinky na hematopoézu plodu a embryofetálny vývin. Účinky expozície difterickému toxínu na placentárnu a embryofetálny vývin nie sú známe.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trometamol

chlorid sodný

sorbitol (420)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky.

Po otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení ihneď nariediť a podať vo forme infúzie.

Po príprave infúzneho roztoku

Chemická a fyzikálna stabilita zachovávajúca použiteľnosť lieku bola preukázaná počas 4 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania pri použití a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v mraze (-20 °C ± 5 °C).

Po rozmrazení znovu nemraziť.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým/plastovým odklápacím viečkom, obsahujúca 1 ml koncentrátu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia

Je potrebné dodržiavať postupy na správnu manipuláciu, vrátane osobných ochranných prostriedkov (napr. rukavíc), a likvidáciu protirakovinových liekov.

Infúzny roztok má pripravovať zdravotnícky pracovník za použitia správnej aseptickej techniky po celú dobu manipulácie s týmto liekom.

Príprava a podávanie

Príprava infúzie

Pred rozmrazením lieku ELZONRIS sa treba uistiť, že sú k dispozícii nasledujúce pomôcky potrebné na prípravu a podanie dávky:

• jedna infúzna injekčná pumpa
• jedna prázdna 10 ml sterilná injekčná liekovka
• injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
• tri 10 ml sterilné injekčné striekačky
• jedna 1 ml sterilná injekčná striekačka
• jeden minikonektor v tvare Y na dve infúzie
• hadička micro bore
• jeden 0,2 μm polyétersulfónový in-line filter s nízkou väzbou proteínov

Používajte iba v prípade, že je roztok číry a bezfarebný alebo len so zopár bielymi až priesvitnými časticami.

Injekčné liekovky nechajte vo vonkajšom obale rozmraziť pri teplote 25 °C alebo nižšej po dobu až 1 hodiny. Po rozmrazení sa injekčná liekovka nemá znovu zmraziť.

Stanovenie veľkosti dávky

Výpočet na stanovenie celkovej dávky lieku ELZONRIS (ml), ktorá má byť podaná (pozri časť 4.2):

dávka lieku ELZONRIS (mikrogram/kg) x telesná hmotnosť pacienta (kg)

Koncentrácia zriedenej injekčnej liekovky (100 mikrogramov/ml) =

Celková dávka (ml), ktorá má byť podaná

Na prípravu finálnej dávky lieku ELZONRIS sa vyžaduje 2-krokový postup:

Krok 1 – pripravte 10 ml lieku ELZONRIS s koncentráciou 100 mikrogramov/ml

• Pomocou sterilnej 10 ml injekčnej striekačky preneste 9 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) do prázdnej sterilnej 10 ml injekčnej liekovky..
• Jemným krúživým pohybom premiešajte obsah v injekčnej liekovke s liekom ELZONRIS, odstráňte viečko a pomocou sterilnej 1 ml injekčnej striekačky odoberte 1 ml rozmrazeného lieku ELZONRIS z injekčnej liekovky.
• Preneste 1 ml lieku ELZONRIS do 10 ml injekčnej liekovky obsahujúcej 9 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Injekčnú liekovku aspoň trikrát jemne obráťte, aby sa obsah premiešal. Netraste ňou príliš silno.
• Po zriedení je finálna koncentrácia lieku ELZONRIS 100 mikrogramov/ml.

Krok 2 – Pripravte infúznu súpravu pre ELZONRIS.

• Vypočítajte požadovaný objem zriedeného lieku ELZONRIS (100 mikrogramov/ml) podľa hmotnosti pacienta.
• Odoberte požadovaný objem do novej injekčnej striekačky (pokiaľ je pre vypočítanú dávku pacienta potrebné viac ako 10 ml zriedeného lieku ELZONRIS (100 mikrogramov/ml), zopakujte krok 1 s druhou injekčnou liekovkou lieku ELZONRIS). Označte injekčnú striekačku s liekom ELZONRIS.
• Pripravte si samostatnú injekčnú striekačku s najmenej 3 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), ktorý sa použije na prepláchnutie aplikačnej sady, akonáhle je podaná dávka lieku ELZONRIS.

• Injekčnú striekačku s preplachovacím injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

  označte.

• Pripojte injekčnú striekačku s preplachovacím roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) k jednému ramenu konektora v tvare Y a uistite sa, že svorka je uzavretá.
• Pripojte injekčnú striekačku s liekom k druhému ramenu konektora v tvare Y a uistite sa, že svorka je uzavretá.
• Pripojte terminálny koniec konektora v tvare Y k hadičke micro bore.
• Odstráňte viečko zo strany prívodu 0,2 μm filtra a pripevnite ho na terminálny koniec hadičky micro bore.
• Odsvorkujte rameno konektora v tvare Y pripojené k injekčnej striekačke, ktorá obsahuje preplachovací injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Naplňte konektor v tvare Y až po miesto jeho rozdvojenia (nenapĺňajte celú infúznu súpravu injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)). Konektor v tvare Y na preplachovacom ramene s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) znovu zasvorkujte.
• Odstráňte viečko na terminálnom konci s 0,2 μm filtrom a odložte ho nabok. Odsvorkujte rameno konektora v tvare Y pripojené k injekčnej striekačke s liekom a naplňte celú infúznu súpravu vrátane filtra. Nasaďte späť viečko na filter a znovu zasvorkujte hadičku konektora v tvare Y na strane s liekom. Infúzna súprava je teraz pripravená na podanie dávky.

Zriedený roztok sa má použiť ihneď, akonáhle je pripravený.

Podanie

1. 1.

   Zaistite žilový prístup a udržujte ho pomocou sterilného injekčného roztoku chloridu sodného

   9 mg/ml (0,9 %).

2. 2. Pripravenú dávku lieku ELZONRIS podávajte formou infúzie pomocou infúznej injekčnej pumpy po dobu 15 minút. Celková doba infúzie bude kontrolovaná pomocou infúznej injekčnej pumpy, aby za 15 minút bola podaná celá dávka a došlo k prepláchnutiu injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
3. 3. Vložte injekčnú striekačku s liekom ELZONRIS do infúznej injekčnej pumpy, otvorte svorku konektora v tvare Y na strane lieku ELZONRIS a podajte pripravenú dávku lieku ELZONRIS.
4. 4. Akonáhle je injekčná striekačka ELZONRIS vyprázdnená, vyberte ju z pumpy a do infúznej injekčnej pumpy vložte injekčnú striekačku s preplachovacím roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
5. 5. Otvorte svorku konektora v tvare Y na strane s preplachovacím injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a pokračujte v infúzii pomocou infúznej injekčnej pumpy s vopred stanoveným prietokom, aby ste vytlačili zvyšky dávky lieku ELZONRIS z infúznej hadičky a dokončili podanie.

Likvidácia

Elzonris je len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Stemline Therapeutics BV

Basisweg 10,

1043 AP Amsterdam

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1504/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 07. januára 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.