Opfolda 65 mg tvrdé kapsuly – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Opfolda 65 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 65 mg miglustatu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Tvrdá kapsula veľkosti 2 (6,35 x 18,0 mm) so sivým nepriehľadným viečkom a bielym nepriehľadným telom s potlačou „AT2221“ čiernej farby na tele, ktorá obsahuje biely až sivobiely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Opfolda (miglustat) je enzýmový stabilizátor cipaglukozidázy alfa na dlhodobú enzýmovú substitučnú liečbu u dospelých s neskorou formou Pompeho choroby (deficiencia kyslej α-glukozidázy [GAA]).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na liečbu má dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s Pompeho chorobou alebo inými dedičnými metabolickými alebo neuromuskulárnymi ochoreniami.

65 mg tvrdé kapsuly miglustatu sa musia používať v kombinácii s cipaglukozidázou alfa. Pred užívaním miglustatu je potrebné preštudovať si Súhrn charakteristických vlastností lieku (SmPC) k cipaglukozidáze alfa.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka sa má užívať perorálne každý druhý týždeň u dospelých vo veku 18 rokov a starších a vychádza z telesnej hmotnosti:

• U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 50 kg je odporúčaná dávka 260 mg (4 kapsuly po 65 mg).
• U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg až < 50 kg je odporúčaná dávka 195 mg (3 kapsuly po 65 mg).

65 mg tvrdé kapsuly miglustatu sa majú užiť približne 1 hodinu a najneskôr 3 hodiny pred začatím infúzneho podávania cipaglukozidázy alfa.

Graf č. 1. Časová os užitia dávky

*

Odpoveď pacienta na liečbu sa má pravidelne hodnotiť na základe komplexného hodnotenia všetkých klinických prejavov ochorenia. V prípade nedostatočnej odpovede alebo netolerovateľných bezpečnostných rizík sa má zvážiť prerušenie liečby 65 mg tvrdými kapsulami miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa. Obidva lieky sa musia užívať alebo prestať užívať súčasne.

Vynechanie dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky miglustatu, je potrebné užiť ju čo najskôr. Ak sa neužije, nezačínajte infúzne podávanie cipaglukozidázy alfa. Infúzne podávanie cipaglukozidázy alfa sa môže začať 1 hodinu po užití miglustatu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek a pečene

Bezpečnosť a účinnosť miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa sa nehodnotili u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene. Pri podávaní každý druhý týždeň sa nepredpokladá, že by zvýšená expozícia miglustatu v plazme v dôsledku stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie obličiek alebo pečene výrazne ovplyvnila expozície cipaglukozidázy alfa, a nepredpokladá sa, že by klinicky významným spôsobom ovplyvnila účinnosť a bezpečnosť cipaglukozidázy alfa. U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Starší pacienti

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s užívaním miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Miglustat je určený na perorálne použitie.

Tvrdá kapsula miglustatu má uzatvárací prstenec na zabránenie otvorenia obalu kapsuly a má sa užívať nalačno a prehltnúť celá.

Pacienti majú byť nalačno 2 hodiny pred užitím a 2 hodiny po užití 65 mg tvrdých kapsúl miglustatu (pozri časť 5.2). Počas tejto 4-hodinovej doby nalačno sa môže piť voda, nízkotučné (odtučnené) kravské mlieko, čaj alebo káva bez smotany, cukru alebo sladidiel. Pacient môže pokračovať v normálnom jedle a nápojoch 2 hodiny po užití miglustatu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Kontraindikácia na cipaglukozidázu alfa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri užití miglustatu v kombinácii s cipaglukozidázou alfa sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie na liek (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie súvisiace s užívaním miglustatu.

Interakcia s jedlom

Je známe, že miglustat má priamy vplyv na enzymatickú funkciu hlavných disacharidáz intestinálneho epitelu. Konkrétne miglustat inhibuje disacharidázy s alfa-glykozidovými väzbami vrátane sacharázy, maltázy a izomaltázy. Sila potenciálnych interakcií môže bezprostredne zasahovať do tráviacej aktivity sacharózy, maltózy a izomaltózy vedúcej k zlému tráveniu, osmotickému prítoku vody, zvýšenej fermentácii a k tvorbe dráždivých metabolitov. Pacienti majú byť nalačno 2 hodiny pred užitím a 2 hodiny po užití miglustatu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u žien

Počas liečby miglustatom v kombinácii s cipaglukozidázou alfa a po dobu 4 týždňov od prerušenia liečby musia ženy vo fertilnom veku používať spoľahlivé antikoncepčné prostriedky (pozri časť 5.3). Tento liek sa neodporúča podávať ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o použití miglustatu v kombinácii s cipaglukozidázou alfa u gravidných žien. Miglustat prechádza placentou. Štúdie na zvieratách s miglustatom v kombinácii s cipaglukozidázou alfa, ako aj s miglustatom v monoterapii, preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Miglustat v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa miglustat a cipaglukozidáza alfa vylučujú do ľudského mlieka (pozri časť 5.3). Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali sekréciu miglustatu a exkréciu cipaglukozidázy alfa do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu/ zdržať sa liečby miglustatom v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o účinkoch miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa na fertilitu.

U 7 zdravých dospelých mužov, ktorí užívali 100 mg miglustatu perorálne dvakrát denne po dobu 6 týždňov, sa nepozorovali žiadne účinky na koncentráciu, motilitu ani morfológiu spermií.

U samcov potkanov nebol po podávaní miglustatu v kombinácii s cipaglukozidázou alfa ani miglustatu v monoterapii pozorovaný žiaden účinok na spermatogenézu. Predklinické údaje zo štúdie s iným liekom obsahujúcim miglustat u potkanov však preukázali, že miglustat nepriaznivo ovplyvňuje parametre spermií (motilita a morfológia), čím znižuje fertilitu (pozri časť 5.3).

U samíc potkanov bol pri miglustate v kombinácii s cipaglukozidázou alfa a pri miglustate v monoterapii pozorovaný zvýšený výskyt predimplantačných strát (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Miglustat nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou, ktorú možno pripísať len 65 mg miglustatu, bola zápcha (1,3 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hodnotenie nežiaducich reakcií bolo získané od účastníkov liečených miglustatom v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa zo súhrnnej analýzy bezpečnosti z 3 klinických skúšaní. Celková priemerná doba trvania expozície bola 28,0 mesiaca.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA v tabuľke č. 1. Príslušné kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1: Súhrn nežiaducich reakcií u pacientov liečených miglustatom

† Hlásené iba pri miglustate

¹ Bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v dolnej časti brucha sú zoskupené pod bolesťou brucha. ² Vyrážka a erytémová vyrážka sú zoskupené pod vyrážkou.

3 Urtikária, žihľavková vyrážka a mechanická urtikária sú zoskupené pod urtikáriou.

⁴ Migréna a migréna s aurou sú zoskupené pod migrénou.

⁵ Hypertenzia a zvýšený krvný tlak sú zoskupené pod zvýšeným krvným tlakom.

⁶ Tachykardia a sínusová tachykardia sú zoskupené pod tachykardiou.

⁷ Anafylaxia, anafylaktická reakcia a anafylaktoidná reakcia sú zoskupené pod anafylaktickou reakciou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

U pacientov s vírusom ľudskej imunitnej neodstatočnosti (HIV) užívajúcich miglustat v dávke 800 mg/deň alebo vyššej dávke sa pozorovala leukopénia, granulocytopénia, neutropénia, závrat a parestézia.

Liečba

V prípade predávkovania je potrebné ihneď poskytnúť podpornú lekársku starostlivosť. Má sa monitorovať úplný krvný obraz kvôli zníženému počtu bielych krviniek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu. ATC kód: A16AX06

Mechanizmus účinku

Miglustat je farmakokinetický enzýmový stabilizátor cipaglukozidázy alfa.

Miglustat sa selektívne viaže na cipaglukozidázu alfa v krvi počas infúzie, čím stabilizuje konformáciu cipaglukozidázy alfa a minimalizuje stratu enzýmovej aktivity počas cirkulácie v krvnom obehu. Táto selektívna väzba medzi cipaglukozidázou alfa a miglustatom je prechodná a k separovaniu dochádza v lyzozóme. Miglustat v monoterapii nemá žiadny vplyv na redukciu glykogénu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s liekom Opfolda v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe poruchy ukladania glykogénu typu II (Pompeho choroba) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Miera absorpcie (t_max) miglustatu bola približne 2 až 3 hodiny. Pri klinickej dávke 260 mg miglustat v plazme dosiahol hodnotu C_max približne 3 000 ng/ml a hodnotu AUC_0-∞ približne 25 000 ng h/ml.

Vplyv jedla

Pozoroval sa významný účinok jedla a viedol k zníženiu hodnoty C_max o 36 % a k oneskorenej absorpcii približne o 2 hodiny (pozri časť 4.2).

Metabolizmus

Miglustat sa vo veľkej miere nemetabolizuje, pričom < 5 % dávky označenej rádioaktívnym izotopom sa obnovilo ako glukuronidy.

Miglustat nie je substrátom OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP ani BSEP. Miglustat je slabým substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a substrátom transportérov OCT1 (exprimovaný v pečeni) a OCT2 (exprimovaný v obličkách). Keďže je miglustat vo veľkej miere obličkami vylučovaný nemetabolizovaný, neočakáva sa, že by inhibítory OCT1 viedli ku klinicky významnej interakcii. Na základe údajov u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa neočakáva, že by mali inhibítory OCT2 klinicky významný vplyv na vylučovanie obličkami a expozíciu miglustatu. Na základe odporúčaní týkajúcich sa užívania nalačno a rýchlej absorpcie miglustatu (t_max 2 hodiny) sa neočakáva, že by inhibítory P-glykoproteínu (P-gp) viedli ku klinicky významnej interakcii s miglustatom v čreve.

Miglustat nie je známym substrátom ani inhibítorom enzýmov cytochrómu P450, a teda významné interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi enzýmov cytochrómu P450 sú nepravdepodobné.

Na základe in vitro štúdie prenášačov miglustat nie je inhibítorom prenášačov OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Klinicky významné interakcie v čreve so substrátmi P-gp a BCRP a v pečeni v portálnej žile s OCT1, OATP1B1 a OATP1B3 sa na základe odporúčaní týkajúcich sa užívania nalačno a rýchlej absorpcie miglustatu neočakávajú.

Eliminácia

Polčas terminálnej eliminácie bol pri miglustate približne 6 hodín. Perorálny klírens bol približne 10,5 l/h a distribučný objem v terminálnej fáze bol približne 90 l.

Linearita

Miglustat preukázal kinetiku úmernú dávke.

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie, starší pacienti a rasa/etnická príslušnosť

Na základe súhrnnej analýzy farmakokineticky v populácii, pohlavie, vek (18 až 74 rokov) a rasa/etnická príslušnosť nemali klinicky významný vplyv na expozíciu miglustatu v kombinácii s cipaglukozidázoue alfa.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa nebola hodnotená u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

Hodnota AUC_{0–24 hod} miglustatu sa zvýšila o 21 %, 32 % a 41 % u pacientov s miernym klírensom kreatinínu (CLcr 60 až 89 ml/min, odhad podľa Cockcrofta-Gaulta), so stredne závažnou (CLcr 30 až 59 ml/min) a závažnou (CLcr 15 až 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek v uvedenom poradí v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Vplyv konečného štádia ochorenia obličiek na farmakokinetiku miglustatu nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity a mutagenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Karcinómy v hrubom čreve myší sa vyskytli príležitostne po perorálnej liečbe miglustatom v dávkach 210, 420 a 840/500 mg/kg/deň po dobu 2 rokov. Tieto dávky zodpovedajú 8-, 16- a 33-/19-násobkom ľudskej dávky 200 mg trikrát denne. Význam týchto zistení pre osoby užívajúce miglustat nie je známy pri podstatne nižších skúšaných dávkach 195 až 260 mg každý druhý týždeň na Pompeho chorobu.

Reprodukčná a vývojová toxikológia

V segmente I štúdie u samcov potkanov sa nepozoroval žiadny účinok miglustatu v kombinácii s liečbou cipaglukozidázou alfa ani miglustatu v monoterapii na spermatogenézu.

V ďalšej štúdie lieku obsahujúceho miglustat u potkanov viedol miglustat podávaný perorálne k atrofii/degenerácii semenotvorného kanálika a semenníka pri expozícii 2,0-násobku maximálnej odporúčanej dávke u ľudí (MRHD) založenej na veľkosti povrchu tela (mg/m²). Zároveň sa u potkanov pri 0,6-násobných expozíciách založených na veľkosti povrchu tela pozorovali znížená spermatogenéza so zmenenou morfológiou spermií a motilitou a znížená fertilita. Znížená spermatogenéza bola reverzibilná u potkanov po 6 týždňoch od vysadenia účinnej látky.

V segmente I klinickej štúdie zameranej na fertilitu a raný embryonálny vývoj u potkanov bola v komponente klinickej štúdie zameranom na fertilitu u samíc pozorovaná preimplantačná strata v skupine s miglustatom v monoterapii aj v skupine s kombináciou a bola považovaná za súvisiacu s miglustatom. Pri kombinovanej liečbe boli na základe AUC expozície v plazme okraje maximálnej odporúčanej dávky u ľudí pre cipaglukozidázu alfa 27-násobné a pre miglustat 4-násobné.

V segmente II štúdie embryofetálneho vývoja neboli u gravidných potkanov ani ich potomstva pozorované žiadne nežiaduce nálezy priamo pripisované cipaglukozidáze alfa ani miglustatu.

V štúdie embryofetálneho vývoja u králikov boli viditeľné účinky na matku vrátane zníženého príjmu potravy a zvyšovania telesnej hmotnosti pri skupine miglustatu v monoterapii aj v kombinácii. Kombinácia cipaglukozidázy alfa s miglustatom (ale nie cipaglukozidáza alfa bez miglustatu) viedla u králikov pri expozícii 16-násobku a 3-násobku maximálnej odporúčanej dávke u ľudí pre cipaglukozidázu alfa alebo miglustat na základe jednej dávky alebo 112-násobku a 21-násobku pri kumulatívnom dávkovaní k zvýšeniu kardiovaskulárnych malformácií (atretický pľúcny kmeň, defekt ventrikulárneho septa a rozšírený aortálny oblúk). Nie je však možné vylúčiť, že sa embryofetálne nežiaduce účinky pozorované u králikov mohli vyskytnúť po jednorazovej expozícii kombinácii. Hladinu bez pozorovaných nežiaducich účinkov (NOAEL) nemožno stanoviť pre skupinu s kombináciou, pretože bola testovaná len jedna dávka kombinácie.

V segmente III štúdie prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u matky ani na postnatálny vývoj, ktoré by boli priamo pripisované cipaglukozidáze alfa alebo miglustatu. Hodnotenie mlieka u potkanov zo skupiny kombinovanej liečby preukázalo sekréciu miglustatu a exkréciu cipaglukozidázy alfa v mlieku potkanov. 2,5 hodiny po podaní dávky bol pomer expozície cipaglukozidázy alfa v mlieku potkanov k plazme 0,038.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

predželatínovaný kukuričný škrob

stearát horečnatý (E470b)

mikrokryštalická celulóza (E460i)

sukralóza (E955)

koloidný oxid kremičitý

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171)

čierny oxid železitý (E172)

Jedlý tlačiarenský atrament

čierny oxid železitý (E172)

hydroxid draselný (E525)

propylénglykol (E1520)

šelak (E904)

silný roztok amoniaku (E527)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

40 ml fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s 33 mm bielym polypropylénovým uzáverom s detskou poistkou a s označením. Otvor fľaše je utesnený indukčnou tesniacou fóliou.

Fľaše po 4 a 24 kapsulách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1, Írsko

e-mail: info@amicusrx.co.uk

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/23/1737/001

EU/1/23/1737/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júna 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.