REZUROCK 200 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

REZUROCK 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje belumosudil mezylát zodpovedajúci 200 mg belumosudilu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Bledožltá až žltá tableta oválneho tvaru s označením „KDM“ na jednej strane a „200“ na druhej strane, s rozmermi 7,4 x 14,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

REZUROCK je indikovaný dospelým a pediatrickým pacientom (vo veku 12 rokov a starším s telesnou hmotnosťou minimálne 40 kg) na liečbu chronickej choroby štepu proti hostiteľovi (cGVHD, chronic graft-versus-host disease), keď iné možnosti liečby poskytujú obmedzený klinický prínos, nie sú vhodné alebo boli vyčerpané.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu majú začať a má prebiehať pod dohľadom lekárov so skúsenosťami s liečbou cGVHD.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 200 mg, ktorá sa podáva perorálne jedenkrát denne s jedlom.

Liečba sa odporúča až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Pred začatím liečby sa musia vykonať vyšetrenia kompletného krvného obrazu a funkcie pečene (pozri časť 4.4). Začatie liečby belumosudilom u pacientov s hladinou trombocytov < 50 × 10⁹/l alebo absolútnym počtom neutrofilov < 1,5 × 10⁹/l sa má zakladať na dôkladnom monitorovaní laboratórnych hodnôt a klinickom hodnotení.

Úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Vyšetrenia funkcie pečene sa musia vykonávať minimálne mesačne počas celej liečby (pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií

ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horná hranica normálu *1. stupeň je mierny, 2. stupeň je stredne závažný, 3. stupeň je závažný, 4. stupeň je život ohrozujúci. Stupne toxicity sú podľa Všeobecných kritérií pre terminológiu nežiaducich udalostí podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) verzia 4.03 (NCI-CTCAE v4.03).

Úpravy dávky z dôvodu liekových interakcií

Silné induktory CYP3A4 a inhibítory protónovej pumpy znižujú expozíciu belumosudilu (pozri časť 4.5).

Silné induktory CYP3A

Pri súbežnom podávaní so silnými induktormi CYP3A je odporúčaná dávka je 200 mg dvakrát denne s jedlom.

Inhibítory protónovej pumpy

Pri súbežnom podávaní s inhibítormi protónovej pumpy je odporúčaná dávka je 200 mg dvakrát denne s jedlom.

Oneskorená alebo vynechaná dávka

V prípade oneskorenej alebo vynechanej dávky:

Dávka sa má užiť čo najskôr v ten istý deň, ak:

• sa dávka 200 mg vynechá pred menej ako alebo presne pred 12 hodinami pri podávaní jedenkrát denne ALEBO
• sa dávka 200 mg vynechá pred menej ako alebo presne pred 6 hodinami pri podávaní dvakrát denne (pozri časť 4.5)

Pri nasledujúcej dávke sa má pokračovať vo zvyčajnom režime dávkovania.

Dávka sa nemá užiť, ak:

• sa dávka omešká dlhšie ako 12 hodín pri podávaní jedenkrát denne ALEBO
• sa dávka omešká vynechá dlhšie ako 6 hodín pri podávaní dvakrát denne (pozri časť 4.5) Pri nasledujúcej dávke sa má pokračovať vo zvyčajnom režime dávkovania.

Ak pacient po užití dávky vracia, nasledujúca dávka sa má užiť v obvyklom čase.

V prípade vynechania dávky má byť pacient poučený, aby neužíval dodatočné dávky na nahradenie vynechanej dávky.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) bez postihnutia pečene GVHD je kontraindikované (pozri časť 4.3). Použitie u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) bez postihnutia pečene GVHD sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Pri podávaní belumosudilu pacientom s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30 ml/min) sa úprava dávky neodporúča.

Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo o pacientoch s terminálnym štádiom ochorenia obličiek na dialýze (pozri časť 5.2). Pacienti majú byť počas liečby belumosudilom starostlivo monitorovaní z hľadiska bezpečnosti a účinnosti.

Starší pacienti (≥ 65 rokov)

U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne dodatočné úpravy dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť REZUROCKU u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Filmom obalené tablety sa majú užívať vcelku a zapiť vodou približne v rovnakom čase každý deň s jedlom (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) bez postihnutia pečene GVHD (pozri časť 5.2).

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia mať pred začatím liečby belumosudilom overený stav gravidity a musia počas liečby belumosudilom a minimálne jeden týždeň po užití poslednej dávky belumosudilu používať vysoko účinnú antikoncepciu.

V prípade, že počas liečby belumosudilom dôjde k otehotneniu, musí sa individuálne zhodnotiť pomer rizika k prínosu s dôkladným poradenstvom týkajúcim sa potenciálnych rizík pre plod (pozri časť 4.6). Pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Pacienti muži s partnerkami vo fertilnom veku

Počas užívania belumosudilu musia byť pacienti muži s partnerkami vo fertilnom veku informovaní, že ich partnerky majú zabrániť otehotneniu a o možných rizikách pre plod.

Pacienti muži s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby belumosudilom a jeden týždeň po užití poslednej dávky belumosudilu používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Dojčenie

Dojčenie sa má počas liečby a minimálne jeden týždeň po užití poslednej dávky belumosudilu prerušiť (pozri časť 4.6).

Fertilita

Na základe nálezov v semenníkoch a účinkov na spermie pozorovaných v štúdiách na zvieratách u potkanov a psov môže belumosudil poškodiť fertilitu mužov (pozri časť 4.6).

Hepatotoxicita

V klinických štúdiách s belumosudilom sa pozorovali zvýšenia hodnôt vyšetrení funkcie pečene a vo všeobecnosti sa vyskytli na začiatku liečby, pričom ich výskyt sa následne znižoval (pozri časť 4.8). Vyšetrenia funkcie pečene sa musia vykonať pred začiatkom liečby a počas liečby sa musia monitorovať minimálne mesačne a v prípade toxicít ≥ 2. stupňa sa musí upraviť dávka (pozri časť 4.2).

Substráty CYP3A4 a P-gp

Belumosudil je inhibítor CYP3A4 aj P-gp. Súbežné podávanie belumosudilu s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 aj P-gp (napr. takrolimus, sirolimus), môže mať za následok zvýšenie ich koncentrácií (pozri časť 4.5). V dôsledku toho môžu byť potrebné úpravy dávky v súlade s príslušnými informáciami o lieku. Do dosiahnutia rovnovážneho stavu liečiva sa odporúča dôkladné terapeutické monitorovanie.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok induktorov CYP3A na belumosudil

Súbežné podávanie opakovaných dávok rifampicínu (silný induktor CYP3A4) znížilo C_max belumosudilu o 59 % a AUC o 72 %. Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenytoín, rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) s belumosudilom môže znížiť expozíciu belumosudilu, čo môže znížiť účinnosť. Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 sa neodporúča. Ak je však potrebné súbežné podávanie, dávka belumosudilu sa má zvýšiť na 200 mg dvakrát denne. Liečbu belumosudilom v dávke 200 mg jedenkrát denne sa odporúča obnoviť do 1 dňa po poslednom podaní silného induktora CYP3A.

Súbežné podávanie stredne silných induktorov CYP3A4, napr. efavirenzu, má pravdepodobne znížený účinok na belumosudil v porovnaní so silnými induktormi CYP3A4. Súbežné podávanie stredne silných induktorov CYP3A4 s belumosudilom môže znížiť expozíciu belumosudilu. Úprava dávky sa neodporúča.

Účinok inhibítorov protónovej pumpy na belumosudil

Súbežné podávanie opakovaných dávok rabeprazolu znížilo C_max belumosudilu o 87 % a AUC o 80 %. Súbežné podávanie opakovaných dávok omeprazolu znížilo C_max belumosudilu o 68 % a AUC o 47 %. Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy s belumosudilom môže znížiť expozíciu belumosudilu, čo môže znížiť účinnosť. Preto sa má dávka belumosudilu zvýšiť na 200 mg dvakrát denne.

Účinok iných látok znižujúcich žalúdočnú kyselinu na belumosudil

Súbežné podávanie belumosudilu s látkami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu (napr. antagonisty H2 receptorov a antacidá) inými ako sú inhibítory protónovej pumpy môžu znižovať expozíciu belumosudilu. Úprava dávky sa neodporúča. Belumosudil sa odporúča užívať 2 hodiny pred alebo 12 hodín po užití látky znižujúcej žalúdočnú kyslosť.

Účinok belumosudilu na iné lieky

Belumosudil je inhibítor OATP1B1 a BCRP. Súbežné podávanie belumosudilu (200 mg jedenkrát denne) zvýšilo AUC a C_max rosuvastatínu (substrátu OATP1B1 a BCRP) o 4,4-násobok a 3,6-násobok, v uvedenom poradí. Súbežné podávanie belumosudilu so substrátmi OATP1B1 a BCRP, ktorých zmeny koncentrácie môžu viesť k závažným toxicitám, sa neodporúča. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, dávka (dávky) substrátu OATP1B1 a BCRP sa má (majú) znížiť v súlade s príslušnými informáciami o lieku.

Belumosudil je inhibítor P-gp. Súbežné podávanie belumosudilu (200 mg jedenkrát denne) zvýšilo AUC a C_max dabigatranu (substrát P-gp) o 2,1-násobok a 2,4-násobok, v uvedenom poradí. Súbežné podávanie belumosudilu so substrátmi P-gp, ktorých malé zmeny koncentrácie môžu viesť k závažným toxicitám, sa neodporúča. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, dávka (dávky) P-gp substrátu sa má (majú) znížiť v súlade s príslušnými informáciami o lieku.

Belumosudil je inhibítor UGT1A1. Súbežné podávanie belumosudilu (200 mg jedenkrát denne) s raltegravirom (substrát UGT1A1) znížilo expozíciu raltegravir-glukuronidu o 40 %. Súbežné podávanie belumosudilu s citlivými substrátmi UGT1A1, ktorých malé zmeny koncentrácie môžu viesť k závažným toxicitám, sa neodporúča. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, dávka (dávky) substrátu UGT1A1 sa má (majú) znížiť v súlade s príslušnými informáciami o lieku.

Substráty CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4

Nálezy in vitro preukázali, že belumosudil je reverzibilný a od času závislý inhibítor CYP1A2 a CYP3A4/5 a od času závislý inhibítor CYP2C19.

Klinickú inhibíciu týchto enzýmov CYP nemožno vylúčiť v prítomnosti belumosudilu pri odporúčanej dávke 200 mg jedenkrát denne. Súbežné podávanie belumosudilu s citlivými substrátmi týchto enzýmov, ktorých malé zmeny koncentrácie môžu viesť k závažným toxicitám, sa neodporúča. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, dávka (dávky) substrátu sa má (majú) znížiť v súlade s príslušnými informáciami o lieku.

Takrolimus a sirolimus

Belumosudil je inhibítorom CYP3A4 aj P-gp. Súbežné podávanie belumosudilu s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 aj P-gp (napr. takrolimus, sirolimus) môže viesť k významnému zvýšeniu ich koncentrácií. Do dosiahnutia rovnovážneho stavu liečiva sa odporúča dôkladné terapeutické monitorovanie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby belumosudilom a minimálne jeden týždeň po užití poslednej dávky belumosudilu používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 5.3).

Pacienti muži s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby belumosudilom a jeden týždeň po užití poslednej dávky belumosudilu používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití belumosudilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). REZUROCK je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). REZUROCK sa neodporúča ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa belumosudil/metabolity vylučuje/vylučujú do mlieka zvierat alebo ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie je počas liečby REZUROCKOM kontraindikované (pozri časť 4.3) a minimálne jeden týždeň po užití poslednej dávky (pozri časť 4.4).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí, ktoré by stanovovali možné účinky belumosudilu na fertilitu u žien a mužov.

Štúdie toxicity belumosudilu po opakovanom podávaní u potkanov preukázali nežiaduce účinky všeobecnej toxicity prejavujúce sa nízkou telesnou hmotnosťou, čo môže viesť k zhoršeniu fertility u žien (pozri časť 5.3).

Na základe nálezov v semenníkoch a účinkov na spermie pozorovaných v štúdiách na zvieratách môže belumosudil zhoršiť fertilitu u mužov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

REZUROCK má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže spôsobiť únavu alebo závrat (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov vyskytnú súvisiace symptómy, vedenie vozidiel ani obsluha strojov sa neodporúča.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli únava (20,2 %), hnačka (12,8 %), nauzea (11,7 %), bolesť hlavy (10,6 %), vracanie (8,5 %) a zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (7,4 %), zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (5,3 %) a zvýšená gama-glutamyltransferáza (GGT) (4,3 %).

Najčastejšou nežiaducou reakciou 3. alebo 4. stupňa bola pneumónia, hypoxia a hnačka (každá reakcia 2,1 %).

Závažnými nežiaducimi reakciami boli pneumónia (2,1 %) a celulitída, infekcia hrubého čreva, periorbitálna celulitída, stafylokoková bakteriémia, infekcia horných dýchacích ciest, hypoxia, pľúcna embólia, hnačka, nauzea, dysplázia jazyka, vracanie a syndróm multiorgánovej dysfunkcie (každá reakcia 1,1 %).

Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bola nauzea (2,1 %).

Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby sa vyskytli u 14,9 % pacientov a patrili medzi ne nauzea (2,1 %) a gastroenteritída, infekcia hrubého čreva, periorbitálna celulitída, pneumónia, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšená hladina GGT, zvýšený prokalcitonín, hnačka, vracanie, únava, pľúcna embólia, neutropénia, artralgia, periférna neuropatia a bulózna dermatitída (každá reakcia 1,1 %).

Dlhodobé údaje o bezpečnosti po 12 mesiacoch preukázali, že 13,8 % pacientov v skupine s dávkou 200 mg jedenkrát denne malo aspoň jednu súvisiacu nežiaducu reakciu. Najčastejšie pozorovanými súvisiacimi nežiaducimi reakciami boli hnačka (4,3 %), infekcie horných dýchacích ciest (2,1 %), nauzea (2,1 %) a úbytok telesnej hmotnosti (2,1 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 2 sú uvedené kategórie frekvencie nežiaducich reakcií hlásených u 94 pacientov vo všetkých otvorených klinických skúšaniach s belumosudilom v dávke 200 mg jedenkrát denne. Medián trvania liečby bol 9,18 mesiacov (rozsah 0,46 až 83,75 mesiacov).

Ich frekvencia je definovaná pomocou nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie

Znížený počet trombocytov časté 2 (2,1) 0

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie pečeňových enzýmov

AST, ALT a GGT sa zvýšili počas prvého mesiaca liečby belumosudilom, pričom výskyt sa následne znižoval. Odporúčané úpravy dávky po nárastoch pečeňových enzýmov, pozri časť 4.2. Odporúčané monitorovanie pečeňových enzýmov, pozri časť 4.4.

Hematologické reakcie

Anémia (všetky stupne závažnosti) sa vyskytla u 12,5 % pacientov a anémia ≥ 3. stupňa sa vyskytla u 4,2 % pacientov. V súhrnnej analýze sa medzi jednotlivými dávkovacími skupinami nezistili žiadne konzistentné rozdiely v čase do prvého výskytu anémie. Najvyšší výskyt anémie bol medzi 3 a < 6 mesiacmi. Jediná udalosť závažnej neutropénie sa vyskytla na 253. deň, t. j. približne 8 mesiacov po začatí liečby belumosudilom. Pozri úpravy v prípade nežiaducich reakcií, časť 4.2.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou a stredne závažnou cGVHD sa nezistili žiadne rozdiely vo frekvencii výskytu nežiaducej reakcie pri hodnotení na základe normálnej funkcie obličiek, miernej a stredne závažnej poruchy funkcie obličiek. U pacientov so závažnou cGVHD sa pozorovala vyššia frekvencia výskytu nežiaducich reakcií u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s miernou poruchou funkcie obličiek a normálnou funkciou obličiek.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u dospievajúcich sú obmedzené. Celkovo traja dospievajúci pacienti (2 v skupine s dávkou 200 mg jedenkrát denne a 1 v skupine s dávkou 200 mg dvakrát denne) dostali belumosudil v štúdii KD025-213. V sledovaní po uvedení lieku na trh a pri použití v rámci tzv. compassionate use programu (program súcitného použitia) sa liečilo belumosudilom 112 dospievajúcich a hlásili sa bezpečnostné informácie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nauzea (4,6 %) a bolesť hlavy (2,8 %). Bezpečnostný profil belumosudilu u pediatrických pacientov (vo veku ≥ 12 rokov) s cGVHD bol typom, povahou a závažnosťou konzistentný so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum na predávkovania belumosudilom. Jednorazové dávky až do 1 000 mg boli podané zdravým dobrovoľníkom s prijateľnou znášanlivosťou. V prípade predávkovania musí byť pacient sledovaný na prejavy alebo symptómy nežiaducich reakcií a musia sa okamžite prijať všetky vhodné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA48

Mechanizmus účinku

Belumosudil je selektívny inhibítor Rho-asociovanej špirálovito stočenej proteínkinázy-2 (ROCK2), ktorá sprostredkováva prenos signálu v imunitných bunkových funkciách a fibrotických dráhach.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

Pri 2,2-násobku maximálnej expozície schválenej odporúčanej dávky belumosudil nepredlžuje QT interval v žiadnom klinicky významnom rozsahu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia KD025-213

Štúdia KD025-213 bola otvorená, multicentrická štúdia s belumosudilom fázy 2 na liečbu pacientov s cGVHD. Dospelá populácia so zámerom liečiť (ITT, intent-to-treat) zahŕňala 156 pacientov. Pacienti vo veku 12 rokov alebo starší boli zaradení do štúdie, ak predtým dostali 2 až 5 línií systémovej liečby a potrebovali ďalšiu liečbu. Vhodní pacienti dostávali dva týždne pred zaradením do štúdie stabilnú dávku kortikosteroidov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na perorálne podávanie belumosudilu v dávke 200 mg jedenkrát denne alebo 200 mg dvakrát denne. Pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak mali počet trombocytov < 50 × 10⁹/l; absolútny počet neutrofilov < 1,5 × 10⁹/l; AST alebo ALT > 3 × ULN; celkový bilirubín > 1,5 × ULN; QTc(F) > 480 ms; eGFR < 30 ml/min/1,73 m²; alebo FEV1 ≤ 39 %.

Belumosudil bol pridaný k pokračujúcemu užívaniu štandardných terapií cGVHD, ako sú kortikosteroidy, inhibítory kalcineurínu (CNI, cyklosporín alebo takrolimus), sirolimus, ECP a/alebo lokálne alebo inhalačné terapie podľa štandardných postupov, ak bol pacient pri vstupe do štúdie nastavený na stabilnú dávku/schému. Prechodné zvýšenie dávkovania kortikosteroidov (až do 1 mg/kg/deň zodpovedajúci prednizónu) až na 6 týždňov bolo povolené pri vzplanutí cGVHD. Zvýšená dávka kortikosteroidov počas > 6 týždňov alebo viac ako 2 epizódy vzplanutia cGVHD počas prvých 6 mesiacov liečby belumosudilom sa považovali za zlyhanie liečby, rovnako ako začatie novej systémovej terapie cGVHD.

U dospelých pacientov zaradených do skupiny s dávkou 200 mg jedenkrát denne (N=78) bol medián veku 53 rokov (rozsah 21 až 77 rokov), 63 % bolo mužov a 85 % bolo belochov. Väčšina (73 %) pacientov mala závažné ochorenie cGVHD, pričom pred zaradením do štúdie bolo 81 % pacientov refraktérnych na ich poslednú systémovú liečbu. Orgány postihnuté na začiatku štúdie boli koža (82 %), kĺby/fascie (77 %), oči (73 %), pľúca (35 %), ústa (53 %), pažerák (30 %), horný gastrointestinálny trakt (GI) (18 %), dolný gastrointestinálny trakt (9 %) a pečeň (13 %). Päťdesiatjeden percent pacientov malo postihnuté štyri alebo viac orgánov. Najčastejšie používané systémové súbežné liečby, ktoré pacienti užívali v 1. deň 1. cyklu v štúdii KD025-213 boli kortikosteroidy, CNI (takrolimus alebo cyklosporín), sirolimus, MMF a ECP). Medián počtu predchádzajúcich línií systémovej liečby cGVHD bol 3.0. Do štúdie boli zaradení aj 2 dospievajúci pacienti vo veku 12 a 13 rokov, do skupiny ktorej bola podávaná dávka 200 mg jedenkrát denne.

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti, celková miera odpovede (ORR, overall response rate), bol definovaný ako podiel osôb, ktoré dosiahli buď kompletnú odpoveď (CR, complete response [vymiznutie všetkých prejavov v každom orgáne alebo mieste]), alebo parciálnu odpoveď (PR, partial response [zlepšenie aspoň v jednom orgáne alebo mieste bez progresie v akomkoľvek inom orgáne alebo mieste]) pri akomkoľvek hodnotení odpovede po začatí liečby podľa konsenzuálneho projektu Národného inštitútu zdravia(NIH Consensus Development Project) z roku 2014 o kritériách pre klinické skúšania pri cGVHD. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede a čas do odpovede.

Odpovede, vrátane kompletných odpovedí, sa dosiahli vo všetkých postihnutých orgánoch (koža, oči, ústa, pažerák, horný gastrointestinálny trakt, dolný gastrointestinálny trakt, pečeň, pľúca a kĺby/fascie). Výsledky ORR a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Najlepšia celková miera odpovede a ďalšie výsledky účinnosti, populácia dospelých ITT

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; ORR = celková miera odpovede; KM = Kaplanov-Meierov test; NR = nedosiahnuté; ITT = intent-to-treat (so zámerom liečiť)

Poznámka: Uzávierka údajov: 2. septembra 2022

Poznámka: Obojstranný, presný IS ORR bol vypočítaný pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy. Poznámka: Na stanovenie trvania odpovede a času do odpovede bola použitá populácia, ktorá reagovala na liečbu. Percentá sa vypočítavajú na základe počtu pacientov v populácii ITT. #Trvanie odpovede (primárne) je definované ako čas od prvej odpovede do zhoršenia z najlepšej odpovede (napr. CR do PR alebo PR-LR), do začatia novej systémovej liečby alebo úmrtia. ORR – definovaná ako podiel osôb, ktoré dosiahli kompletnú odpoveď (CR) alebo parciálnu odpoveď (PR) kedykoľvek bez novej systémovej liečby cGVHD podľa konsenzuálneho projektu Národného inštitútu zdravia (NIH Consensus Development Project) z roku 2014 o kritériách pre klinické skúšania pri cGVHD a podľa hodnotenia skúšajúcich.

Pediatrická populácia

V intervenčných klinických štúdiách boli celkovo 3 dospievajúci pacienti liečení belumosudilom v dávke 200 mg jedenkrát denne a u týchto pacientov sa pozorovali odpovede na belumosudil. Bezpečnosť a účinnosť belumosudilu u dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 18 rokov sú podporené dôkazmi zo štúdie KD025-213.

V štúdii KD025-213 boli dvaja dospievajúci pacienti liečení belumosudilom v dávke 200 mg jedenkrát denne. Jeden z nich dosiahol PR. Pacient, ktorý reagoval na liečbu, mal čas do odpovede (TTR, time to response) 53 dní a trvanie odpovede (DOR, duration of response) bolo 820 dní.

Na základe predikcií farmakokinetického modelu sa očakáva, že účinnosť a bezpečnosť budú u dospievajúcich a dospelých pacientov podobné.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s belumosudilom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe chronickej choroby štepu proti hostiteľovi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Schválenie s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Medián T_max belumosudilu v štúdiách bol približne 3 hodiny. Po jednorazovej perorálnej dávke 200 mg belumosudilu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť (% variačný koeficient) 64 % (17 %).

Účinky jedla

U zdravých osôb podanie jednorazovej dávky 200 mg belumosudilu s jedlom s vysokým obsahom tuku a kalórií (800 až 1 000 kilokalórií s približne 50 % celkového kalorického obsahu jedla z tuku) zvýšilo C_max belumosudilu na 2,25-násobok v porovnaní s podaním nalačno a AUC na 2-násobok v porovnaní s podaním nalačno. Medián T_max sa oneskoril o 0,5 hodiny.

Na základe populačného farmakokinetického modelovania bola u pacientov s cGVHD, ktorí dostávali 200 mg jedenkrát denne s jedlom priemerná hodnota AUC v rovnovážnom stave 18 800 (33 %) h•ng/ml (% koeficient variácie); priemerná hodnota C_max v rovnovážnom stave bola 2 230 (31 %) ng/ml. Pri podávaní jedenkrát denne sa koncentrácie rovnovážneho stavu belumosudilu dosiahli s akumulačným pomerom 1,2.

Distribúcia

Na základe populačného farmakokinetického modelovania bola farmakokinetika opísaná pomocou dvojkompartmentového modelu s priemerným polčasom distribúcie 1,57 hod. (78 %). Priemerný zdanlivý distribučný objem belumosudilu v centrálnom kompartmente (% variačný koeficient, CV, coefficient of variation) bol 35,48 l (93 %). V in vitro prípravkoch bola väzba na ľudský sérový albumín 99,9 % a väzba na ľudský α1-kyslý glykoproteín 98,6 %.

Biotransformácia

Na základe hodnotenia in vitro bola CYP3A4 predominantnou izoformou CYP zodpovednou za metabolizmus belumosudilu, hoci v menšej miere prispievali aj CYP2C8, CYP2D6 a UGT1A9.

Eliminácia

Výsledky populačného farmakokinetického modelovania u pacientov s cGVHD preukázali, že priemerný polčas eliminácie belumosudilu (% variačný koeficient, CV) bol 32,9 hod (15 %). Priemerný zdanlivý klírens belumosudilu (% CV) u pacientov (% CV) bol 12,5 l/h (38 %).

Výsledky štúdie Human Mass Balance naznačili, že hlavnou cestou vylučovania je vylučovanie stolicou (85 % dávky). Z dávky vylúčenej stolicou bolo 30 % materskej formy belumosudilu. Menej ako 5 % dávky sa vylúčilo močom.

Linearita/nelinearita

Expozícia belumosudilu (C_max a AUC) u zdravých osôb sa javí mierne vyššia ako úmerná dávke v rozsahu dávok 20 až 500 mg jedenkrát denne, no nižšia ako úmerná dávke pri dávkach nad 500 mg. U osôb s cGVHD je zvýšenie expozície medzi 200 a 400 mg približne úmerné.

Osobitné populácie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike belumosudilu s ohľadom na vek (20 až 77 rokov), rasu, pohlavie, alebo telesnú hmotnosť (38,6 až 143 kg).

Porucha funkcie obličiek

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike belumosudilu. Ťažká porucha funkcie obličiek sa neskúmala.

Porucha funkcie pečene

Zmeny v expozícii belumosudilu u osôb s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene na základe Child-Pughovho skóre bez postihnutia pečene GVHD v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene po jednorazovom podaní dávky 200 mg belumosudilu sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Vplyv rôznych stupňov poruchy funkcie pečene na expozíciu belumosudilu

Pediatrická populácia

U troch dospievajúcich pacientov, od ktorých bolo k dispozícii len málo farmakokinetikých údajov, sa nepozorovali žiadne prejavy farmakokinetických rozdielov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách s opakovaným podávaním sa toxicita pozorovala pri priemerných plazmatických koncentráciách belumosudilu nižších alebo podobných očakávanej expozície u ľudí a v štúdiách reprodukčnej toxicity sa toxicita pozorovala pod očakávanou expozíciou u ľudí.

V štúdiách in vitro a in vivo sa nezistili žiadne dôkazy o osobitnom riziku pre ľudí z hľadiska farmakologickej bezpečnosti alebo genotoxicity.

Toxicita s opakovaným podávaním

V štúdiách s opakovaným perorálnym podávaním u potkanov a psov zahŕňali nežiaduce účinky pozorované u jedného alebo oboch druhov toxicity v gastrointestinálnom trakte (vracanie, riedka stolica a/alebo abnormálny čierny obsah, zvýšené slinenie), pečeni (zvýšené pečeňové enzýmy, hypertrofia/zvýšená hmotnosť orgánov a cholestáza/zápal), obličkách (zvýšený močovinový dusík v krvi, zmeny tubulov, pigmentácia, intracelulárne proteínové kvapôčky v epiteli), hemolymfoidnom systéme (regeneračná anémia, deplécia lymfocytov v slezine a týmuse) a reprodukčnom systéme.

Zhoršenie fertility

U samcov potkanov a psov zahŕňali toxicity nižšiu hmotnosť nadsemenníkov a semenníkov spojenú s abnormálnymi nálezmi v spermiách, ako je multifokálna bilaterálna degenerácia spermií v nadsemenníkoch a semenníkoch a viacjadrové spermatídy v semenníkoch, znížená pohyblivosť a počet spermií; v štúdiách s opakovaným podávaním boli zmeny u psov reverzibilné, no u potkanov neboli úplne reverzibilné.

U samíc potkanov sa pozorovala nižšia hmotnosť maternice, ktorá korelovala s hypopláziou maternice/krčka maternice, a znížený vývoj folikulov vo vaječníkoch súvisiaci s nežiaducim úbytkom telesnej hmotnosti. Tieto zmeny boli reverzibilné.

Reprodukčná toxicita a vývin

Nežiaduce účinky u samíc potkanov (liečených belumosudilom alebo neliečených, no spárených s liečenými samcami) zahŕňali zvýšené pre- alebo postimplantačné straty, znížený počet životaschopných embryí a malformácie plodu vrátane absencie konečníka a chvosta, omfalokély a kupolovitej hlavy.

U králikov sa pozorovala toxicita u matky a účinky na embryo-fetálny vývoj (vrátane spontánneho potratu, zvýšených postimplantačných strát, zníženého percenta živých plodov a zníženej telesnej hmotnosti plodu a malformácií kostry/externých malformácií).

Karcinogenicita

U transgénnych myší neboli hlásené žiadne karcinogénne účinky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Hypromelóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearát horečnatý

Bezvodý koloidný oxid kremičitý

Obal tablety

Polyvinylalkohol (E1203)

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol (E1521)

Mastenec (E553b)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s uzáverom s detskou poistkou z polypropylénu a silikagélové vysúšadlo.

Veľkosť balenia: 28 alebo 30 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi Winthrop Industrie

82 Avenue Raspail

94250 Gentilly

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/26/2015/001

EU/1/26/2015/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. marca 2026

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu