Rybrevant – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Rybrevant 350 mg koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu na infúzny roztok obsahuje 50 mg amivantamabu.

Jedna 7 ml injekčná liekovka obsahuje 350 mg amivantamabu.

Amivantamab je plne humánna bišpecifická protilátka na báze imunoglobulínu G1 (IgG1) zameraná proti receptorom epidermálneho rastového faktora (epidermal growth factor, EGF) a mezenchymálno-epidermálneho prechodu (mesenchymal-epidermal transition, MET) produkovaná bunkovou líniou cicavcov (vaječník čínskeho škrečka [CHO]) s použitím technológie rekombinantnej DNA.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jeden ml roztoku obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Roztok je bezfarebný až svetložltý s pH 5,7 a osmolalitou približne 310 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Rybrevant je indikovaný:

• v kombinácii s lazertinibom ako liečba prvej línie dospelým pacientom s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) s deléciami v exóne 19 alebo substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 receptora EGFR.

• v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom ako liečba dospelým pacientom s pokročilým

  NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 génu pre EGFR po zlyhaní predchádzajúcej liečby vrátane liečby inhibítorom tyrozínkinázy (TKI) EGFR. • v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom ako prvá línia liečby dospelým pacientom s pokročilým NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR. • ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR po zlyhaní liečby na báze platiny.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Rybrevantom má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.

Rybrevant má podávať zdravotnícky pracovník s primeraným lekárskym vybavením na zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou (infusion-related reactions, IRR), ak sa vyskytnú.

Pred začatím liečby Rybrevantom sa musí stanoviť stav mutácií EGFR v nádorovom tkanive alebo vzorkách plazmy pomocou validovanej testovacej metódy. Ak sa vo vzorke plazmy nezistí žiadna mutácia, tkanivo nádoru sa má testovať, ak je k dispozícii v dostatočnom množstve a kvalite, vzhľadom na potenciál falošne negatívnych výsledkov pomocou testu vzoriek plazmy. Testovanie sa môže vykonať kedykoľvek od stanovenia počiatočnej diagnózy až do začatia liečby; testovanie sa nemusí opakovať po stanovení stavu mutácií EGFR (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Na zníženie rizika IRR sa má pri liečbe Rybrevantom podávať premedikácia (pozri nižšie „Úpravy dávky“ a „Odporúčané súbežne podávané lieky“).

Každé 3 týždne

Odporúčané dávkovanie Rybrevantu pri použití v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom je uvedené v Tabuľke 1 (pozri nižšie „Infúzne rýchlosti“ a Tabuľku 5).

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu každé 3 týždne

^a Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti.

Pri použití v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sa má Rybrevant podávať po karboplatine a pemetrexede v nasledujúcom poradí: pemetrexed, karboplatina a potom Rybrevant. Pozri časť 5.1 a informácie o predpisovaní od výrobcu pre pokyny na dávkovanie karboplatiny a pemetrexedu.

Každé 2 týždne

Odporúčané dávkovanie Rybrevantu v monoterapii alebo v kombinácii s lazertinibom je uvedené v Tabuľke 2 (pozri nižšie „Infúzne rýchlosti“ a Tabuľku 6).

Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu každé 2 týždne

^a Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti.

Pri podávaní v kombinácii s lazertinibom sa odporúča podať Rybrevant kedykoľvek po lazertinibe, ak sa podáva v ten istý deň. Informácie o odporúčanom dávkovaní lazertinibu nájdete v časti 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku pre lazertinib.

Trvanie liečby

Odporúča sa, aby sa pacienti liečili Rybrevantom, kým choroba neprogreduje alebo do neprijateľnej toxicity.

Vynechanie dávky

Ak sa plánovaná dávka vynechá, dávka sa má podať čo najskôr a primerane sa má upraviť dávkovacia schéma, pričom sa zachová liečebný interval.

Úpravy dávky

Podávanie lieku sa má prerušiť pri nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na ≤ 1. stupeň alebo na východiskový stav. Ak prerušenie trvá 7 dní alebo menej, znovu začnite s aktuálnou dávkou. Ak prerušenie trvá dlhšie ako 7 dní, odporúča sa opätovné začatie so zníženou dávkou, ako je uvedené v Tabuľke 3. Pozri aj špecifické úpravy dávky pre špecifické nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 3.

Ak sa používa v kombinácii s lazertinibom, informácie o úprave dávky nájdete v časti 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku pre lazertinib.

Tabuľka 3: Odporúčané úpravy dávky pre nežiaduce reakcie

Reakcie súvisiace s infúziou

Pri prvom prejave IRR má byť infúzia prerušená. Podľa klinickej indikácie sa majú podať ďalšie podporné lieky (napr. ďalšie glukokortikoidy, antihistaminiká, antipyretiká a antiemetiká) (pozri časť 4.4). • 1. – 3. stupeň (mierne až závažné): Po ústupe príznakov pokračujte v infúzii rýchlosťou 50 % predchádzajúcej rýchlosti. Ak nie sú prítomné žiadne ďalšie príznaky, rýchlosť sa môže zvýšiť na odporúčanú rýchlosť infúzie (pozri Tabuľku 5 a 6). Súbežne podávané lieky sa majú podávať pri ďalšej dávke (vrátane dexametazónu (20 mg) alebo jeho ekvivalentu) (pozri Tabuľku 4). • Opakujúci sa 3. stupeň alebo 4. stupeň (život ohrozujúce): Natrvalo ukončite podávanie

Rybrevantu.

Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom Na začiatku liečby sa majú podávať profylaktické antikoagulanciá, aby sa zabránilo udalostiam VTE u pacientov, ktorým bol podaný Rybrevant v kombinácii s lazertinibom. V súlade s klinickými usmerneniami majú pacienti dostávať profylaktické dávky buď priamo pôsobiaceho perorálneho antikoagulancia (DOAC), alebo nízkomolekulového heparínu (LMWH). Použitie antagonistov vitamínu K sa neodporúča.

V prípade udalostí VTE spojených s klinickou nestabilitou (napr. respiračné zlyhanie alebo srdcová dysfunkcia) sa má podávanie oboch liekov pozastaviť, kým pacient nie je klinicky stabilný. Potom sa môžu oba lieky začať znovu podávať v rovnakej dávke. V prípade recidívy napriek vhodnej antikoagulačnej liečbe ukončite podávanie Rybrevantu. Liečba môže pokračovať s lazertinibom v rovnakej dávke.

Kožné reakcie a zmeny na nechtoch

Na zníženie rizika a závažnosti kožných reakcií a zmien na nechtoch u pacientov užívajúcich Rybrevant sa odporúča profylaktická terapia perorálnymi a lokálnymi antibiotikami. Odporúča sa aj nekomedogénny hydratačný krém (uprednostňujú sa prípravky na báze ceramidov alebo iné prípravky, ktoré poskytujú dlhotrvajúcu hydratáciu pokožky a neobsahujú vysušujúce látky) na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a roztok chlórhexidínu na umývanie rúk a nôh. Pacienti majú byť poučení, aby obmedzili pobyt na slnku počas liečby Rybrevantom a 2 mesiace po jej ukončení. Ďalšie informácie o profylaxii kožných reakcií a zmien na nechtoch nájdete v časti 4.4.

Ak sa u pacienta vyvinie kožná reakcia alebo zmena na nechtoch 1.-2. stupňa, má sa začať podporná liečba podľa klinických indikácií; ak po 2 týždňoch nedôjde k zlepšeniu, má sa zvážiť zníženie dávky pri pretrvávajúcej vyrážke 2. stupňa (pozri Tabuľku 3). Ak sa u pacienta vyvinie kožná reakcia alebo zmena na nechtoch 3. stupňa, má sa začať podporná liečba podľa klinických indikácií a má sa zvážiť prerušenie podávania Rybrevantu, kým sa nežiaduca reakcia nezlepší. Po ústupe kožnej reakcie alebo zmeny na nechtoch na ≤ 2. stupeň sa má obnoviť podávanie Rybrevantu v zníženej dávke. Ak sa u pacienta rozvinú kožné reakcie 4. stupňa, natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc

Rybrevant sa má vysadiť, ak existuje podozrenie na intersticiálnu chorobu pľúc (interstitial lung disease, ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (pneumonitída). Ak sa u pacienta potvrdí ILD alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída), natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu (pozri časť 4.4).

Odporúčané súbežne podávané lieky

Dva dni pred prvou infúziou:

Počas dvoch dní pred úvodnou infúziou Rybrevantu majú pacienti dostať 8 mg dexametazónu perorálne dvakrát denne.

Deň podania infúzie:

V deň podania úvodnej infúzie (1. deň 1. týždňa) majú pacienti okrem intravenózneho dexametazónu dostať jednu hodinu pred infúziou 8 mg dexametazónu perorálne na ďalšie zníženie rizika IRR.

Pred infúziou (1. a 2. deň 1. týždňa) sa majú podávať antihistaminiká, antipyretiká a glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko IRR (pozri Tabuľku 4). Pri ďalších dávkach je potrebné podávať antihistaminiká a antipyretiká. Glukokortikoidy sa majú znovu nasadiť aj po dlhšom prerušení podávania. Antiemetiká sa majú podávať podľa potreby.

Tabuľka 4: Dávkovacia schéma premedikácie

* Vyžaduje sa pri všetkých dávkach.

‡ Vyžaduje sa pri úvodnej dávke (1. deň 1. týždňa) alebo pri ďalšej nasledujúcej dávke v prípade IRR. ⁺ Vyžaduje sa pri druhej dávke (2. deň 1. týždňa); voliteľné pri ďalších dávkach.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Použitie amivantamabu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc nie je v pediatrickej populácii relevantné.

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.8, časť 5.1 a časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s amivantamabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe populačných farmakokinetických (PK) analýz nie je nutná úprava dávky u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože amivantamab nebol skúmaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 5.2). Ak sa liečba začne, u pacientov sa majú sledovať nežiaduce reakcie so zmenami dávky podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s amivantamabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Na základe populačných PK analýz nie je nutná úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pretože amivantamab nebol skúmaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 5.2). Ak sa liečba začne, u pacientov sa majú sledovať nežiaduce reakcie so zmenami dávky podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Spôsob podávania

Rybrevant je na intravenózne použitie. Podáva sa ako intravenózna infúzia po zriedení sterilným 5 % roztokom glukózy alebo roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekčné podanie. Rybrevant sa musí podávať s in-line filtráciou.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním sú uvedené v časti 6.6.

Rýchlosti infúzie

Po zriedení sa má infúzia podávať intravenózne s rýchlosťami infúzie, ktoré sú uvedené v Tabuľke 5 alebo 6 nižšie. Vzhľadom na frekvenciu IRR pri prvej dávke sa má amivantamab podávať infúziou do periférnej žily v 1. týždni a v 2. týždni; infúziu do centrálnej žily je možné podávať počas nasledujúcich týždňov, keď je riziko IRR nižšie (pozri časť 6.6). Odporúča sa, aby bola prvá dávka pripravená čo najkratšie pred podaním, aby sa maximalizovala pravdepodobnosť dokončenia infúzie v prípade IRR. Tabuľka 5: Rýchlosti infúzie pre Rybrevant každé 3 týždne

* Počnúc 7. týždňom sa pacientom podáva dávka každé 3 týždne.

† Zvýšte počiatočnú rýchlosť infúzie na následnú rýchlosť infúzie po 2 hodinách, ak nie sú prítomné reakcie súvisiace s infúziou.

Tabuľka 6: Rýchlosti infúzie pre Rybrevant každé 2 týždne

* Po 5. týždni sa pacientom podáva dávka každé 2 týždne.

‡ Zvýšte počiatočnú rýchlosť infúzie na následnú rýchlosť infúzie po 2 hodinách, ak nie sú prítomné IRR.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo/liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou

U pacientov liečených amivantamabom sa často vyskytli reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8).

Pred úvodnou infúziou (1. týždeň) sa majú podávať antihistaminiká, antipyretiká a glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko IRR. Pri ďalších dávkach sa majú podávať antihistaminiká a antipyretiká. Úvodná infúzia sa má podávať v rozdelených dávkach v 1. týždni, a to 1. a 2. deň.

Pacienti sa majú liečiť v prostredí s vhodnou lekárskou podporou na liečbu IRR. Infúzie sa majú prerušiť pri prvom prejave IRR akejkoľvek závažnosti a lieky podávané po infúzii sa majú podávať podľa klinickej indikácie. Po ústupe príznakov sa má v infúzii pokračovať s rýchlosťou 50 % predchádzajúcej rýchlosti. Pri opakovaných IRR 3. alebo 4. stupňa sa má Rybrevant natrvalo vysadiť (pozri časť 4.2).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov liečených amivantamabom bola hlásená intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída) vrátane fatálnych udalostí (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať príznaky svedčiace o ILD/pneumonitíde (napr. dyspnoe, kašeľ, horúčka). Ak sa objavia príznaky, liečba Rybrevantom sa má prerušiť až do vyšetrenia týchto príznakov. Podozrenie na ILD alebo nežiaduce reakcie podobné ILD sa majú zhodnotiť a podľa potreby sa má začať vhodná liečba. U pacientov s potvrdenou ILD alebo nežiaducimi reakciami podobnými ILD sa má Rybrevant natrvalo vysadiť (pozri časť 4.2).

Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom U pacientov, ktorí dostávali Rybrevant v kombinácii s lazertinibom, boli hlásené VTE udalosti vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) vrátane fatálnych udalostí (pozri časť 4.8). V súlade s klinickými usmerneniami majú pacienti dostávať profylaktické dávky buď priameho perorálneho antikoagulancia (DOAC), alebo nízkomolekulového heparínu (LMWH). Použitie antagonistov vitamínu K sa neodporúča.

Prejavy a príznaky udalostí VTE sa majú monitorovať. Pacienti s udalosťami VTE majú byť liečení antikoagulačnou liečbou podľa klinickej indikácie. V prípade udalostí VTE spojených s klinickou nestabilitou sa má liečba pozastaviť, kým pacient nie je klinicky stabilný. Potom sa môžu oba lieky začať znovu podávať v rovnakej dávke.

V prípade recidívy napriek vhodnej antikoagulačnej liečbe sa má podávanie Rybrevantu ukončiť. Liečba môže pokračovať s lazertinibom v rovnakej dávke (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie a zmeny na nechtoch

U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytla vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy), pruritus, suchá koža a kožný vred (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby obmedzili pobyt na slnku počas liečby Rybrevantom a 2 mesiace po jej ukončení. Odporúča sa používať ochranný odev a opaľovací krém s ochranou pred širokým spektrom UVB a UVA žiarenia. Odporúča sa profylaktický prístup k prevencii vyrážok. Zahŕňa to profylaktickú liečbu perorálnym antibiotikom (napr. doxycyklín alebo minocyklín, 100 mg dvakrát denne) pri začatí liečby počnúc 1. dňom počas prvých 12 týždňov liečby a po ukončení perorálnej antibiotickej liečby lokálny antibiotický roztok na pokožku hlavy (napr. klindamycín 1 %) počas nasledujúcich 9 mesiacov liečby. Odporúča sa používať nekomedogénny hydratačný krém (uprednostňujú sa prípravky na báze ceramidov alebo iné prípravky, ktoré poskytujú dlhotrvajúcu hydratáciu pokožky a neobsahujú vysušujúce látky) na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a roztok chlórhexidínu na umývanie rúk a nôh od 1. dňa a pokračovať počas trvania liečby. Odporúča sa, aby boli v čase prvého podania dávky k dispozícii predpisy na lokálne a/alebo perorálne antibiotiká a lokálne kortikosteroidy, aby sa minimalizovalo akékoľvek oneskorenie reaktívnej liečby, ak by sa napriek profylaktickej liečbe objavila vyrážka. Ak sa objavia kožné reakcie, má sa podávať podporná liečba, lokálne kortikosteroidy a lokálne a/alebo perorálne antibiotiká. V prípade nežiaducich udalostí 3. stupňa alebo zle tolerovaných udalostí 2. stupňa sa majú podávať systémové antibiotiká a perorálne steroidy. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závažná vyrážka, ktorá má atypický vzhľad alebo distribúciu alebo sa jej stav nezlepšuje do 2 týždňov, majú byť bezodkladne vyšetrení dermatológom. Podľa závažnosti sa má dávka Rybrevantu znížiť, prerušiť alebo sa má jeho podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

U jedného pacienta bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Ak sa potvrdí TEN, liečba týmto liekom sa má ukončiť.

Poruchy oka

U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytli poruchy oka vrátane keratitídy (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa prejavujú zhoršujúce sa očné príznaky, majú byť bezodkladne vyšetrení oftalmológom a majú prerušiť používanie kontaktných šošoviek, kým sa nevyhodnotia príznaky. Úpravy dávky pri poruchách oka 3. alebo 4. stupňa, pozri časť 4.2.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Tento liek sa môže riediť infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). To sa má vziať do úvahy u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka (pozri časť 6.6).

Obsah polysorbátu

Tento liek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80 v každom ml, čo zodpovedá 4,2 mg na 7 ml injekčnú liekovku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Keďže ide o monoklonálnu protilátku IgG1, je nepravdepodobné, že hlavnou cestou eliminácie nezmeneného amivantamabu je renálna exkrécia a metabolizmus sprostredkovaný pečeňovými enzýmami. Takisto sa nepredpokladá, že zmeny v enzýmoch metabolizujúcich liek ovplyvnia elimináciu amivantamabu. Vzhľadom na vysokú afinitu k jedinečnému epitopu na EGFR a MET sa nepredpokladá, že amivantamab zmení enzýmy metabolizujúce liečivá.

Očkovacie látky

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkovania u pacientov užívajúcich amivantamab. Počas užívania amivantamabu nepodávajte pacientom živé alebo živé oslabené očkovacie látky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby amivantamabom a ešte 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí, ktoré by hodnotili riziko používania amivantamabu počas gravidity. Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, ktoré by informovali o riziku súvisiacom s liekom. Podávanie molekúl inhibítora EGFR a MET u gravidných zvierat malo za následok zvýšený výskyt poškodenia embryofetálneho vývoja, embryonálnej letality a potratov. Amivantamab by preto na základe mechanizmu účinku a zistení na zvieracích modeloch mohol spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidnej žene. Amivantamab sa nemá podávať počas gravidity, pokiaľ prínos liečby pre ženu neprevažuje nad možnými rizikami pre plod. Ak pacientka otehotnie počas používania tohto lieku, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa amivantamab vylučuje do ľudského materského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po narodení, čo sa čoskoro zníži na nízke koncentrácie. Riziko pre dojčené dieťa sa počas tohto krátkeho obdobia tesne po narodení nedá vylúčiť, hoci IgG sa pravdepodobne degradujú v gastrointestinálnom trakte dojčeného dieťaťa a neabsorbujú sa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu amivantamabom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje o účinku amivantamabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rybrevant môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pozri časť 4.8 (napr. závrat, únava, porucha zraku). Ak sa u pacientov objavia príznaky súvisiace s liečbou vrátane nežiaducich reakcií súvisiacich so zrakom, ktoré ovplyvňujú ich schopnosť sústrediť sa a reagovať, odporúča sa, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje, kým účinok neustúpi.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V súbore údajov amivantamabu v monoterapii (N = 380) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami vo všetkých stupňoch vyrážka (76 %), reakcie súvisiace s infúziou (67 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (47 %), hypoalbuminémia (31 %), edém (26 %), únava (26 %), stomatitída (24 %), nauzea (23 %) a zápcha (23 %). Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali ILD (1,3 %), IRR (1,1 %) a vyrážku (1,1 %). Tri percentá pacientov ukončili liečbu Rybrevantom z dôvodu nežiaducich reakcií. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli IRR (1,1 %), ILD (0,5 %) a toxicita prejavujúca sa na nechtoch (0,5 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 7 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov, ktorým bol podaný amivantamab v monoterapii.

Údaje odrážajú expozíciu amivantamabu u 380 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní chemoterapie na báze platiny. Pacienti dostávali amivantamab 1 050 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg). Medián expozície amivantamabu bol 4,1 mesiaca (rozsah: 0,0 až 39,7 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených amivantamabom v monoterapii

* Zlúčené termíny

^† Iba reakcie 3. stupňa

Súhrn bezpečnostného profilu

V súbore údajov amivantamabu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 301) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami vo všetkých stupňoch vyrážka (83 %), neutropénia (57 %), toxicitaprejavujúca sa na nechtoch (53 %), reakcie súvisiace s infúziou (51 %), únava (43 %), stomatitída (39 %), nauzea (43 %), trombocytopénia (40 %), zápcha (40 %), edém (40 %), znížená chuť do jedla (33 %), hypoalbuminémia (32 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (26 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (23 %), vracanie (22 %) a hypokaliémia (20 %). Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali vyrážku (2,7 %), venózny tromboembolizmus (2,3 %), trombocytopéniu (2,3 %) a ILD (2,0 %). Osem percent pacientov ukončilo liečbu Rybrevantom z dôvodu nežiaducich reakcií. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli IRR (2,7 %), vyrážka (2,3 %), ILD (2,3 %) a toxicita prejavujúca sa na nechtoch (1,0 %).

Tabuľka 8 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov, ktorým bol podaný amivantamab v kombinácii s chemoterapiou.

Údaje odrážajú expozíciu amivantamabu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom u 301 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Pacienti dostávali amivantamab 1 400 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 750 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov. Od 7. týždňa pacienti dostávali amivantamab 1 750 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 2 100 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg) každé 3 týždne. Medián expozície amivantamabu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom bol 7,7 mesiaca (rozsah: 0,0 až 28,1 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom

* Zlúčené termíny

Súhrn bezpečnostného profilu

V súbore údajov o amivantamabe v kombinácii s lazertinibom (N = 421) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami všetkých stupňov vyrážka (89 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (71 %), reakcie súvisiace s infúziou (63 %), hypoalbuminémia (48 %), hepatotoxicita (47 %), edém (47 %), stomatitída (43 %), venózny tromboembolizmus (37 %), parestézia (lazertinib) (34 %), únava (32 %), hnačka (29 %), zápcha (29 %), suchá koža (26 %), pruritis (24 %), znížená chuť do jedla (24 %), hypokalciémia (21 %), nevoľnosť (21 %) a iné očné poruchy (21 %). Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie zahŕňali venózny tromboembolizmus (11 %), pneumóniu (4,0 %), vyrážku (3,1 %), ILD/pneumonitídu (2,9 %), hepatotoxicitu (2,4 %), COVID-19 (2,4 %) a IRR a pleurálny výpotok (2,1 %). Dvadsaťtri percent pacientov ukončilo liečbu Rybrevantom z dôvodu nežiaducich reakcií. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby Rybrevantom boli vyrážka (5,5 %), reakcie súvisiace s infúziou (4,5 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (3,6 %), ILD (2,9 %) a VTE (2,9 %).

V tabuľke 9 sú zhrnuté nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich amivantamab v kombinácii s lazertinibom.

Údaje odrážajú expozíciu amivantamabu v kombinácii s lazertinibom u 421 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Pacienti dostávali amivantamab v dávke 1 050 mg (pacienti s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne. Medián expozície skúšanej liečbe v skupine s kombináciou amivantamabu a lazertinibu bol 18,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 31,4 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 9: Nežiaduce reakcie amivantamabu u pacientov dostávajúcich amivantamab v kombinácii s lazertinibom

* Zlúčené termíny

^‡ Hodnotené ako ADR len pre lazertinib.

^† Medzi najčastejšie udalosti patrilo zvýšenie ALT (36 %), zvýšenie AST (29 %) a zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi

(12 %).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou

U pacientov liečených amivantamabom v monoterapii sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 67 % pacientov liečených amivantamabom. Deväťdesiatosem percent IRR bolo 1. až 2. stupňa. Deväťdesiatdeväť percent IRR sa objavilo pri prvej infúzii s mediánom času do nástupu 60 minút a väčšina sa vyskytla do 2 hodín od začiatku infúzie. Najčastejšie prejavy a príznaky zahŕňajú zimnicu, dyspnoe, nevoľnosť, návaly horúčavy, nepríjemné pocity v hrudníku a vracanie (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 50 % pacientov. Viac ako 94 % IRR bolo 1. až 2. stupňa. Väčšina IRR sa objavila pri prvej infúzii s mediánom času do nástupu 60 minút (rozsah 0 – 7 hodín) a väčšina sa vyskytla do 2 hodín od začiatku infúzie. Príležitostne sa IRR môže vyskytnúť pri opätovnom začatí liečby amivantamabom po prerušení dávky dlhšom ako 6 týždňov.

U pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s lazertinibom sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 63 % pacientov. Deväťdesiatštyri percent IRR bolo 1. až 2. stupňa. Väčšina IRR sa objavila pri prvej infúzii s mediánom času do nástupu 1 hodina a väčšina sa vyskytla do 2 hodín od začiatku infúzie. Najčastejšie prejavy a príznaky zahŕňajú zimnicu, dyspnoe, nevoľnosť, návaly horúčavy, nepríjemné pocity v hrudníku a vracanie (pozri časť 4.4).

Príležitostne sa IRR môže vyskytnúť pri opätovnom začatí liečby amivantamabom po prerušení dávky dlhšom ako 6 týždňov.

V otvorenej multicentrickej štúdii fázy 2 u pacientov s NSCLC sa pacientom podával perorálny dexametazón v dávke 8 mg dvakrát denne obidva dni pred prvou infúziou Rybrevantu a v deň podania prvej infúzie sa okrem intravenózneho dexametazónu podalo 8 mg perorálneho dexametazónu 60 minút pred prvou infúziou (celkovo 5 dávok). Pri pridaní perorálneho dexametazónu bola v deň podania úvodnej infúzie hlásená 22,5 % incidencia IRR, pričom žiadna IRR nebola ≥ 3. stupňa (pozri časť 4.2).

Intersticiálna choroba pľúc

Intersticiálna choroba pľúc alebo nežiaduce reakcie podobné ILD boli hlásené pri použití amivantamabu, ako aj pri iných inhibítoroch EGFR. Intersticiálna choroba pľúc alebo pneumonitída bola hlásená u 2,6 % pacientov liečených amivantamabom v monoterapii, u 2,3 % pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom a u 3,1 % pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s lazertinibom vrátane 1 (0,2 %) fatálneho prípadu. Pacienti s anamnézou ILD, ILD indukovanou liekmi, radiačnou pneumonitídou, ktorá vyžadovala liečbu steroidmi, alebo s akýmkoľvek dôkazom klinicky aktívnej ILD boli z klinickej štúdie vylúčení (pozri časť 4.4).

Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom

Pri použití Rybrevantu v kombinácii s lazertinibom boli hlásené udalosti VTE vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) u 37 % zo 421 pacientov, ktorí dostávali Rybrevant v kombinácii s lazertinibom. Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pričom udalosti 3. – 4. stupňa sa vyskytli u 11 % pacientov dostávajúcich Rybrevant v kombinácii s lazertinibom a smrť sa vyskytla u 0,5 % pacientov dostávajúcich Rybrevant v kombinácii s lazertinibom. Informácie o profylaktických antikoagulanciách a liečbe udalostí VTE sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4.

U pacientov, ktorí dostávali Rybrevant v kombinácii s lazertinibom, bol medián času do prvého výskytu udalosti VTE 84 dní. Udalosti VTE viedli k ukončeniu liečby Rybrevantom u 2,9 % pacientov. Kožné reakcie a zmeny na nechtoch

Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy), pruritus a suchá koža sa vyskytla u 76 % pacientov liečených amivantamabom samostatne. Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pričom výskyt vyrážok 3. stupňa sa vyskytol u 3 % pacientov. Vyrážka vedúca k prerušeniu podávania amivantamabu sa vyskytla u 0,3 % pacientov. Vyrážka sa zvyčajne vyvinula počas prvých 4 týždňov liečby s mediánom času do nástupu 14 dní. U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytla toxicita prejavujúca sa na nechtoch. Väčšina udalostí bola 1. alebo 2. stupňa, pričom toxicita prejavujúca sa na nechtoch 3. stupňa sa vyskytla u 1,8 % pacientov.

Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy) sa vyskytla u 83 % pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pričom výskyt vyrážok 3. stupňa sa vyskytol u 14 % pacientov. Vyrážka vedúca k prerušeniu podávania amivantamabu sa vyskytla u 2,3 % pacientov. Vyrážka sa zvyčajne vyvinula počas prvých 4 týždňov liečby s mediánom času do nástupu 14 dní. U pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sa vyskytla toxicita prejavujúca sa na nechtoch. Väčšina udalostí bola 1. alebo 2. stupňa, pričom toxicita prejavujúca sa na nechtoch 3. stupňa sa vyskytla u 4,3 % pacientov (pozri časť 4.4).

Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy) sa vyskytla u 89 % pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s lazertinibom. Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pričom vyrážka 3. stupňa sa vyskytla u 27 % pacientov. Vyrážka vedúca k prerušeniu podávania amivantamabu sa vyskytla u 5,5 % pacientov. Vyrážka sa zvyčajne vyvinula počas prvých 4 týždňov liečby s mediánom času do nástupu 14 dní. U pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s lazertinibom sa vyskytla toxicita prejavujúca sa na nechtoch. Väčšina udalostí bola 1. alebo 2. stupňa, pričom toxicita prejavujúca sa na nechtoch 3. stupňa sa vyskytla u 11 % pacientov (pozri časť 4.4).

Uskutočnila sa štúdia fázy 2 u pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom s cieľom posúdiť použitie profylaktickej liečby perorálnym antibiotikom, lokálnym antibiotikom na pokožku hlavy, hydratačným krémom na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a antiseptikom na ruky a nohy (pozri časti 4.2 a 4.4). V porovnaní so štandardnou dermatologickou liečbou používanou v klinickej praxi sa preukázalo zníženie výskytu dermatologických nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa počas prvých 12 týždňov liečby (38,6 % oproti 76,5 %, p < 0,0001). Okrem toho sa zaznamenalo zníženie výskytu nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa týkajúcich sa pokožky hlavy počas prvých 12 týždňov liečby (8,6 % oproti 29,4 %) spolu s nižšou incidenciou zníženia dávky (7,1 % oproti 19,1 %), prerušenia (15,7 % oproti 33,8 %) a ukončenia liečby (1,4 % oproti 4,4 %) z dôvodu dermatologických nežiaducich udalostí.

Poruchy oka

Poruchy oka, vrátane keratitídy (0,5 %), sa vyskytli u 9 % pacientov liečených amivantamabom samostatne. Ďalšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali rast mihalníc, poruchu zraku a iné poruchy oka. Všetky udalosti boli 1. až 2. stupňa.

Poruchy oka, vrátane keratitídy (0,3 %), sa vyskytli u 11 % pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Ďalšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali rast mihalníc, poruchu zraku, uveitídu a iné poruchy oka. Všetky udalosti boli 1. až 2. stupňa (pozri časť 4.4).

Poruchy oka vrátane keratitídy (2,6 %) sa vyskytli u pacientov liečených amivantamabom v kombinácii s lazertinibom. Ďalšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali rast mihalníc, poruchu zraku a iné očné poruchy. Väčšina udalostí bola 1. až 2. stupňa (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú k dispozícii obmedzené klinické údaje s amivantamabom (pozri časť 5.1). Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.

Imunogenicita

Tak ako pri všetkých terapeutických proteínoch, existuje možnosť imunogenicity. V klinických štúdiách s pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC liečených amivantamabom boli 4 z 1 862 (0,2 %) účastníkov, ktorí boli liečení Rybrevantom a hodnotiteľní na prítomnosť protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA), pozitívne testovaní na protilátky proti amivantamabu vznikajúce pri liečbe. Nezistil sa žiadny dôkaz o zmene farmakokinetického alebo bezpečnostného profilu ani o zmene účinnosti z dôvodu protilátok proti amivantamabu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinickej štúdii, v ktorej pacienti dostávali až 2 100 mg intravenózne, nebola stanovená žiadna maximálna tolerovaná dávka. Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní amivantamabom. V prípade predávkovania sa má liečba Rybrevantom ukončiť, u pacienta sa majú sledovať akékoľvek známky alebo príznaky nežiaducich udalostí a okamžite sa majú začať vhodné všeobecné podporné opatrenia, až kým sa klinická toxicita nezníži alebo nevymizne.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka-liečivo, ATC kód: L01FX18.

Mechanizmus účinku

Amivantamab je nízko fukózová, plne humánna bišpecifická protilátka na báze IgG1 proti EGFR-MET s aktivitou zameranou na imunitné bunky, ktorá sa zameriava na nádory s aktivujúcimi mutáciami EGFR, ako sú delécie v exóne 19, substitúcia L858R v exóne 21 a inzerčné mutácie v exóne 20. Amivantamab sa viaže na extracelulárne domény EGFR a MET.

Amivantamab narúša signálne funkcie EGFR a MET blokovaním väzby ligandu a zvýšením degradácie EGFR a MET, čím bráni rastu a progresii nádoru. Prítomnosť EGFR a MET na povrchu nádorových buniek tiež umožňuje zacielenie týchto buniek na deštrukciu imunitnými efektorovými bunkami, ako sú NK-bunky (prirodzené zabíjačské bunky) a makrofágy, prostredníctvom mechanizmov bunkovej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC) a trogocytózy.

Farmakodynamické účinky

Albumín

Amivantamab znižoval koncentráciu sérového albumínu, čo je farmakodynamický účinok inhibície MET, zvyčajne počas prvých 8 týždňov (pozri časť 4.8); potom sa koncentrácia albumínu stabilizovala po zvyšok liečby amivantamabom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Predtým neliečený NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) je randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, v ktorej sa hodnotí účinnosť a bezpečnosť Rybrevantu v kombinácii s lazertinibom v porovnaní s monoterapiou osimertinibom ako prvá línia liečby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR, u ktorých nie je možné použiť kuratívnu liečbu. Vyžadovalo sa, aby vzorky pacientov mali jednu z dvoch bežných mutácií EGFR (delécia v exóne 19 alebo substitučná mutácia L858R v exóne 21), ktoré boli identifikované lokálnym testovaním. Vzorky nádorového tkaniva (94 %) a/alebo plazmy (6 %) všetkých pacientov boli lokálne testované na určenie stavu delécie v exóne 19 a/alebo substitučnej mutácie L858R v exóne 21 EGFR pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) u 65 % a masívneho paralelného sekvenovania (next generation sequencing, NGS) u 35 % pacientov.

Celkovo bolo randomizovaných 1 074 pacientov (2:2:1), ktorí dostávali Rybrevant v kombinácii s lazertinibom, monoterapiu osimertinibom alebo monoterapiu lazertinibu až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Rybrevant sa podával intravenózne v dávke 1 050 mg (pacientom s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne od 5. týždňa. Lazertinib sa podával v dávke 240 mg perorálne jedenkrát denne. Osimertinib sa podával v dávke 80 mg perorálne jedenkrát denne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu mutácie EGFR (delécia v exóne 19 alebo L858R v exóne 21), rasy (ázijská alebo neázijská) a anamnézy metastáz v mozgu (áno alebo nie).

Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých liečebných skupinách vyvážené. Medián veku bol 63 (rozsah: 25 – 88) rokov, pričom 45 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov; 62 % boli ženy a 59 % boli Ázijci a 38 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (34 %) alebo 1 (66 %); 69 % nikdy nefajčilo; 41 % už malo metastázy v mozgu a 90 % malo rakovinu v 4. štádiu pri počiatočnej diagnóze. Pokiaľ ide o stav mutácií EGFR, v 60 % išlo o delécie v exóne 19 a v 40 % o substitučné mutácie L858R v exóne 21.

Rybrevant v kombinácii s lazertinibom preukázal štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie (Progression-free survival, PFS) podľa hodnotenia BICR.

Záverečná analýza OS preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri Rybrevante v kombinácii s lazertinibom v porovnaní s osimertinibom (pozri tabuľku 10 a obrázok 2).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii MARIPOSA

BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; IS = interval spoľahlivosti; NO = nemožno odhadnúť Výsledky PFS sú z času ukončenia zberu údajov 11. augusta 2023 s mediánom sledovania 22,0 mesiacov. Výsledky DOR a ORR sú z času ukončenia zberu údajov 13. mája 2024 s mediánom sledovania 31,3 mesiaca. Výsledky OS sú z času ukončenia zberu údajov 4. decembra 2024 s mediánom sledovania 37,8 mesiaca.

^a BICR podľa RECIST v1.1.

^b Na základe potvrdených pacientov s odpoveďou.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým neliečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým neliečených pacientov s NSCLC

Intrakraniálna ORR a DOR podľa BICR boli vopred špecifikované koncové ukazovatele v štúdii MARIPOSA. V podskupine pacientov s intrakraniálnymi léziami na začiatku liečby sa pri kombinácii Rybrevantu a lazertinibu preukázala podobná intrakraniálna ORR ako v kontrolnej skupine. Podľa protokolu absolvovali všetci pacienti v štúdii MARIPOSA sériové vyšetrenia MRI mozgu na posúdenie intrakraniálnej odpovede a trvania. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Intrakraniálna ORR a DOR podľa hodnotenia BICR u pacientov s intrakraniálnymi léziami na začiatku vyšetrenia – MARIPOSA

IS = interval spoľahlivosti

NO = nemožno odhadnúť

Výsledky intrakraniálnej ORR a DOR sú z času ukončenia zberu údajov 4. decembra 2024 s mediánom sledovania 37,8 mesiaca.

Predtým liečený NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (MARIPOSA-2)

MARIPOSA-2 je randomizovaná (2:2:1) otvorená, multicentrická štúdia fázy 3 s pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (testovanie mutácií sa mohlo uskutočniť v čase stanovenia diagnózy lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia alebo po ňom. Testovanie sa nemuselo pri vstupe do štúdie opakovať, ak bol stav mutácií EGFR potvrdený predtým) po zlyhaní predchádzajúcej liečby vrátane inhibítora tyrozínkinázy EGFR tretej generácie (TKI). V štúdii bolo randomizovaných celkovo 657 pacientov, z ktorých 263 dostávalo karboplatinu a pemetrexed (CP) a 131 dostávalo Rybrevant v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (Rybrevant-CP). Okrem toho bolo 263 pacientov randomizovaných na liečbu Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom, karboplatinou a pemetrexedom v samostatnej skupine štúdie. Rybrevant sa podával intravenózne v dávke 1 400 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 1 750 mg (u pacientov ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 3 týždne v dávke 1 750 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 2 100 mg (u pacientov ≥ 80 kg) počnúc 7. týždňom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Karboplatina sa podávala intravenózne pri ploche pod krivkou koncentrácie v čase 5 mg/ml za minútu (AUC 5) jedenkrát za 3 týždne až počas 12 týždňov. Pemetrexed sa podával intravenózne v dávke 500 mg/m² jedenkrát za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Pacienti boli stratifikovaní podľa línie liečby osimertinibom (prvá alebo druhá línia), predchádzajúcich metastáz v mozgu (áno alebo nie) a príslušnosti k ázijskej rase (áno alebo nie).

Medián veku 394 pacientov randomizovaných do skupiny Rybrevant-CP alebo do skupiny CP bol 62 (rozsah: 31 – 85) rokov, pričom 38 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 60 % boli ženy, 48 % boli Ázijci a 46 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (40 %) alebo 1 (60 %); 66 % nikdy nefajčilo; 45 % malo metastázy v mozgu v anamnéze a 92 % malo pri počiatočnej diagnóze rakovinu v 4. štádiu.

Rybrevant v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom preukázal štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v porovnaní s karboplatinou a pemetrexedom s HR 0,48 (95 % IS: 0,36; 0,64; p < 0,0001). V čase druhej priebežnej analýzy OS, s mediánom sledovania približne 18,6 mesiaca pre Rybrevant-CP a približne 17,8 mesiaca pre CP, bol OS HR 0,73; 95 % IS: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Nebolo to štatisticky významné (testované pri vopred stanovenej hladine 0,0142).

Výsledky účinnosti zhrnuté v Tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii MARIPOSA-2

IS = interval spoľahlivosti

NO = nemožno odhadnúť

Výsledky PFS, DOR a ORR sú z času ukončenia zberu údajov 10. júla 2023, keď sa vykonalo testovanie hypotéz a konečná analýza týchto cieľových ukazovateľov. Výsledky OS sú z času ukončenia zberu údajov 26. apríla 2024 z druhej priebežnej analýzy OS.

^a Hodnotenie BICR

^b Hodnota p je porovnaná s 2-strannou hladinou významnosti 0,0142. Výsledky OS teda nie sú významné podľa druhej priebežnej analýzy.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým liečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR

Prínos kombinácie Rybrevant-CP z hľadiska PFS v porovnaní s CP bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze a stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie.

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým liečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR

Údaje o účinnosti pri intrakraniálnych metastázach

Pacienti s asymptomatickými alebo predtým liečenými a stabilnými intrakraniálnymi metastázami boli vhodní na randomizáciu v štúdii MARIPOSA-2.

Liečba kombináciou Rybrevant-CP bola spojená s numerickým nárastom intrakraniálnej ORR (23,3 % pre Rybrevant-CP oproti 16,7 % pre CP, pomer šancí 1,52; 95 % IS (0,51; 4,50) a intrakraniálnym DOR (13,3 mesiaca; 95 % IS (1,4; NO) v skupine Rybrevant-CP v porovnaní s 2,2 mesiaca; 95 % IS (1,4; NO) v skupine CP). Medián follow-up pre Rybrevant-CP bol približne 18,6 mesiaca.

Predtým neliečený nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s inzerčnými mutáciami v exóne 20 (PAPILLON)

PAPILLON je randomizovaná otvorená multicentrická štúdia fázy 3 porovnávajúca liečbu Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom so samotnou chemoterapiou (karboplatina a pemetrexed) u predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR. Vzorky nádorového tkaniva (92,2 %) a/alebo plazmy (7,8 %) pre všetkých 308 pacientov boli lokálne testované na stanovenie stavu inzerčných mutácií v exóne 20 EGFR pomocou sekvenovania novej generácie (next generation sequencing, NGS) u 55,5 % pacientov a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) u 44,5 % pacientov. Vykonalo sa aj centrálne testovanie pomocou tkanivového testu AmoyDx^® LC10, testu Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test a testu vzoriek plazmy Guardant 360^® CDx.

Pacienti s metastázami v mozgu pri skríningu boli zaradení, ak boli definitívne liečení, klinicky stabilní, asymptomatickí a najmenej 2 týždne pred randomizáciou neboli liečení kortikosteroidmi.

Rybrevant sa podával intravenózne v dávke 1 400 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 1 750 mg (u pacientov ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 3 týždne v dávke 1 750 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 2 100 mg (u pacientov ≥ 80 kg) počnúc 7. týždňom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Karboplatina sa podávala intravenózne pri ploche pod krivkou koncentrácie v čase 5 mg/ml za minútu (AUC 5) jedenkrát za 3 týždne až počas 12 týždňov. Pemetrexed sa podával intravenózne v dávke 500 mg/m² jedenkrát za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (0 alebo 1) a predchádzajúcich mozgových metastáz (áno alebo nie). Pacienti randomizovaní do skupiny s karboplatinou a pemetrexedom, u ktorých bola potvrdená progresia ochorenia, mohli prejsť na liečbu Rybrevantom v monoterapii.

Celkovo bolo randomizovaných 308 pacientov (1:1) na Rybrevant v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 153) alebo na karboplatinu a pemetrexed (N = 155). Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 27 – 92) rokov, pričom 39 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 58 % boli ženy a 61 % boli Ázijci a 36 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (35 %) alebo 1 (64 %); 58 % nikdy nefajčilo; 23 % malo metastázy v mozgu v anamnéze a 84 % malo rakovinu v 4. štádiu pri počiatočnej diagnóze.

Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii PAPILLON bol PFS, podľa hodnotenia BICR. Medián sledovania bol 14,9 mesiaca (rozsah: 0,3 až 27,0).

Výsledky účinnosti zhrnuté v Tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v štúdii PAPILLON

IS = interval spoľahlivosti

NO = nemožno odhadnúť

^a Zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie podľa RECIST v1.1

^b Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.

^c Na základe výsledkov aktualizovaného OS s mediánom sledovania 20,9 mesiaca. Analýza OS nebola upravená vzhľadom na potenciálne mätúce účinky skríženej liečby (78 [50,3 %] pacientov v skupine karboplatina + pemetrexed, ktorí následne dostávali Rybrevant v monoterapii).

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým neliečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR

Prínos Rybrevantu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom z hľadiska PFS v porovnaní s karboplatinou a pemetrexedom bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách mozgových metastáz pri vstupe do štúdie (áno alebo nie), veku (< 65 rokov alebo ≥ 65 rokov), pohlavia (muži alebo ženy), rasy (ázijská alebo neázijská), hmotnosti (< 80 kg alebo ≥ 80 kg), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1) a fajčenia v anamnéze (áno alebo nie).

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým neliečených pacientov s NSCLC

Predtým liečený nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s inzerčnými mutáciami v exóne 20 (CHRYSALIS)

CHRYSALIS je multicentrická, otvorená, multikohortová štúdia vykonaná s cieľom posúdiť bezpečnosť a účinnosť Rybrevantu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC. Účinnosť sa hodnotila u 114 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorí mali inzerčné mutácie v exóne 20 EGFR, u ktorých ochorenie progredovalo počas liečby chemoterapiou na báze platiny alebo po nej a ktorých medián sledovania bol 12,5 mesiaca. U všetkých pacientov sa testovali vzorky nádorového tkaniva (93 %) a/alebo plazmy (10 %) za účelom stanovenia stavu inzerčnej mutácie v exóne 20 EGFR pomocou masívneho paralelného sekvenovania (next generation sequencing, NGS) u 46 % pacientov a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) u 41 % pacientov; u 4 % pacientov metóda testovania nebola špecifikovaná. Pacienti s neliečenými mozgovými metastázami alebo s anamnézou ILD vyžadujúcou liečbu steroidmi s predĺženým účinkom alebo inými imunosupresívami v priebehu posledných 2 rokov neboli zaradení do štúdie. Rybrevant sa podával intravenózne v dávke 1 050 mg pacientom s telesnou hmotnosťou < 80 kg alebo 1 400 mg pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne od 5. týždňa až do straty klinického prínosu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (overall response rate, ORR) hodnotená skúšajúcim, definovaná ako potvrdená úplná odpoveď (complete response, CR) alebo čiastočná odpoveď (partial response, PR) na základe RECIST v1.1. Primárny cieľový ukazovateľ bol okrem toho hodnotený zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali trvanie odpovede (duration of response, DOR).

Priemerný vek bol 62 rokov (rozsah: 36 – 84) rokov, pričom 41 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy a 52 % boli Ázijci a 37 % boli belosi. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozsah: 1 až 7 terapií). Na začiatku malo 29 % pacientov výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 70 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1; 57 % nikdy nefajčilo; 100 % malo rakovinu v 4. štádiu a 25 % malo predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu. Pri 8 rôznych zvyškoch sa pozorovali inzercie v exóne 20; najčastejšími zvyškami boli A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) a N771 (11 %).

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke 14.

Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii CHRYSALIS

IS = interval spoľahlivosti

^a Potvrdená odpoveď

^b Výsledky ORR a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho boli v súlade s výsledkami uvedenými v hodnotení BICR; ORR podľa hodnotenia BICR bola 43 % (34 %, 53 %), s 3 % mierou CR a 40 % mierou PR, medián DOR podľa hodnotenia BICR bol 10,8 mesiaca (95 % IS: 6,9; 15,0) a pacienti s DOR ≥ 6 mesiacov podľa hodnotenia BICR tvorili 55 %. ^c Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.

Protinádorová aktivita bola pozorovaná naprieč skúmanými podtypmi mutácií.

Starší pacienti

Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rybrevantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s nemalobunkovým karcinómom pľúc (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na základe údajov o Rybrevante v monoterapii sa plocha amivantamabu pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC_{1 týždeň}) v rozsahu dávok od 350 do 1 750 mg úmerne zvyšuje.

Na základe simulácií z populačného farmakokinetického modelu bola AUC_{1 týždeň} približne 2,8-násobne väčšia po piatej dávke pri 2-týždňovom dávkovacom režime a 2,6-násobne vyššia po štvrtej dávke pri 3-týždňovom dávkovacom režime. Ustálené koncentrácie amivantamabu sa dosiahli do 13. týždňa pri 3-týždňovom a 2-týždňovom dávkovacom režime a systémová akumulácia bola 1,9-násobná.

Distribúcia

Na základe odhadov jednotlivých parametrov PK amivantamabu v populačnej PK analýze je po podaní odporúčanej dávky Rybrevantu geometrický priemer (CV %) celkového distribučného objemu 5,12 (27,8 %) l.

Eliminácia

Na základe individuálnych odhadov parametrov PK amivantamabu v populačnej PK analýze je geometrický priemer (CV %) lineárneho klírensu (CL) a terminálneho polčasu spojeného s lineárnym klírensom 0,266 (30,4 %) l/deň a 13,7 (31,9 %) dní v uvedenom poradí.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike amivantamabu v závislosti od veku (21 – 88 rokov).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou (60 ≤ klírens kreatinínu [CrCl] < 90 ml/min), stredne závažnou (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) alebo závažnou (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené (n = 1), ale neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky. Vplyv ochorenia obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamabu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

Je nepravdepodobné, že zmeny funkcie pečene budú mať nejaký vplyv na elimináciu amivantamabu, pretože molekuly na báze IgG1, ako je amivantamab, nie sú metabolizované pečeňovými enzýmami.

V dôsledku mierneho [(celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN) alebo (ULN < celkový bilirubín ≤ 1,5 x ULN)] alebo stredne závažného (1,5 x ULN < celkový bilirubín ≤ 3 x ULN a akékoľvek AST) poškodenia funkcie pečene nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene sú obmedzené (n = 1), ale neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky. Účinok závažného (celkový bilirubín > 3-násobok ULN) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku amivantamabu nie je známy.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika Rybrevantu u pediatrických pacientov nebola skúmaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Karcinogenita a mutagenita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu amivantamabu. Bežné štúdie genotoxicity a karcinogenity nie sú vo všeobecnosti aplikovateľné na biologické liečivá, keďže veľké bielkoviny sa nemôžu rozptýliť do buniek a nemôžu interagovať s DNA alebo chromozómovým materiálom.

Reprodukčná toxikológia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili účinky na reprodukciu a vývoj plodu; na základe mechanizmu účinku však amivantamab môže spôsobiť poškodenie plodu alebo vývojové anomálie. Ako sa uvádza v literatúre, redukcia, eliminácia alebo narušenie embryofetálnej alebo materskej signalizácie EGFR môže zabrániť implantácii, spôsobiť stratu embrya alebo plodu v rôznych štádiách gravidity (účinkami na placentárny vývoj), spôsobiť vývojové anomálie vo viacerých orgánoch alebo predčasnú smrť prežívajúcich plodov. Podobne zacielenie na MET alebo jeho ligand hepatocytový rastový faktor (HGF) bolo embryonálne smrteľné pre vážne defekty v placentárnom vývoji a u plodov sa prejavili defekty vo vývoji svalov vo viacerých orgánoch. Je známe, že ľudský IgG1 prechádza placentou, preto má amivantamab potenciál prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát disodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA)

L-histidín

L-histidínium-chlorid, monohydrát

L-metionín

Polysorbát 80 (E433)

Sacharóza

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka

3 roky

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 10 hodín pri teplote 15 °C až 25 °C pri izbovom svetle. Z mikrobiologického hľadiska platí, že ak spôsob riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, sú časy a podmienky uchovávania na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 ml koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom obsahujúci 350 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pripravte roztok na intravenóznu infúziu použitím aseptickej techniky nasledovne:

Príprava

• Na základe východiskovej hmotnosti pacienta stanovte potrebnú dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Rybrevantu (pozri časť 4.2). Jedna injekčná liekovka obsahuje 350 mg amivantamabu. • Pri dávkovaní každé 2 týždne dostávajú pacienti s hmotnosťou < 80 kg 1 050 mg a pacienti s hmotnosťou ≥ 80 kg 1 400 mg jedenkrát týždenne, celkovo 4 dávky, potom každé 2 týždne počnúc 5. týždňom.
• Pri dávkovaní každé 3 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 400 mg jedenkrát týždenne, celkovo 4 dávky, potom 1 750 mg každé 3 týždne počnúc 7. týždňom a pacienti s hmotnosťou ≥ 80 kg 1 750 mg jedenkrát týždenne, celkovo 4 dávky, potom 2 100 mg každé 3 týždne počnúc 7. týždňom.
• Skontrolujte, či je roztok Rybrevantu bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte, ak došlo k zmene farby alebo ak sú v roztoku prítomné viditeľné častice.

• Odoberte a potom odstráňte objem buď 5 % roztoku glukózy, alebo roztoku chloridu sodného

  9 mg/ml (0,9 %) na injekčné podanie z 250 ml infúzneho vaku, ktorý sa rovná požadovanému objemu roztoku Rybrevantu, ktorý sa má pridať (odstráňte 7 ml rozpúšťadla z infúzneho vaku pre každú injekčnú liekovku). Infúzne vaky musia byť vyrobené z polyvinylchloridu (PVC), polypropylénu (PP), polyetylénu (PE) alebo zmesi polyolefínov (PP + PE). • Odoberte 7 ml Rybrevantu z každej potrebnej injekčnej liekovky a potom ho pridajte do infúzneho vaku. Každá injekčná liekovka obsahuje 0,5 ml navyše, aby sa zabezpečil dostatočný extrahovateľný objem. Konečný objem v infúznom vaku má byť 250 ml. Zlikvidujte všetok nepoužitý liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke.

• Opatrne obracajte vak za účelom premiešania roztoku. Netraste.
• Pred podaním parenterálne lieky vizuálne skontrolujte, či neobsahujú pevné častice a nemajú zmenenú farbu. Nepoužívajte, ak spozorujete zmenu farby alebo viditeľné častice.

Podávanie

• Zriedený roztok podajte intravenóznou infúziou použitím infúznej súpravy s regulátorom prietoku a in-line, sterilným, nepyrogénnym, proteíny málo viažucim polyetersulfónovým (protein-binding polyethersulfone, PES) filtrom (veľkosť pórov 0,22 alebo 0,2 mikrometra). Musia sa použiť aplikačné súpravy vyrobené z polyuretánu (PU), polybutadiénu (PBD), PVC, PP alebo PE. • Pred začatím každej infúzie Rybrevantu sa musí aplikačná súprava s filtrom naplniť buď 5 % roztokom glukózy, alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného.

• Nepodávajte infúziu Rybrevantu súbežne v tej istej intravenóznej linke s inými liečivami. • Zriedený roztok sa má podať do 10 hodín (vrátane času infúzie) pri izbovej teplote (15 °C až 25 °C)

  a pri izbovom svetle.

• Vzhľadom na frekvenciu IRR pri prvej dávke sa má amivantamab podávať infúziou do periférnej žily v 1. týždni a v 2. týždni; infúziu do centrálnej žily je možné podávať počas nasledujúcich týždňov, keď je riziko IRR nižšie. Pozri infúzne rýchlosti v časti 4.2.

Likvidácia

Tento liek je určený len na jednorazové použitie a všetok nepoužitý liek, ktorý sa nepodá do 10 hodín, sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1594/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. december 2021

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. septembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rybrevant 1 600 mg injekčný roztok

Rybrevant 2 240 mg injekčný roztok

Rybrevant 2 400 mg injekčný roztok

Rybrevant 3 520 mg injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rybrevant 1 600 mg injekčný rozok

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 160 mg amivantamabu.

Jedna 10 ml injekčná liekovka injekčného roztoku obsahuje 1 600 mg amivantamabu.

Rybrevant 2 240 mg injekčný roztok

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 160 mg amivantamabu.

Jedna 14 ml injekčná liekovka injekčného roztoku obsahuje 2 240 mg amivantamabu.

Rybrevant 2 400 mg injekčný roztok

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 160 mg amivantamabu.

Jedna 15 ml injekčná liekovka injekčného roztoku obsahuje 2 400 mg amivantamabu.

Rybrevant 3 520 mg injekčný roztok

Jeden ml injekčného roztoku obsahuje 160 mg amivantamabu.

Jedna 22 ml injekčná liekovka injekčného roztoku obsahuje 3 520 mg amivantamabu.

Amivantamab je plne humánna bišpecifická protilátka na báze imunoglobulínu G1 (IgG1) zameraná proti receptorom epidermálneho rastového faktora (epidermal growth factor, EGF) a mezenchymálno-epidermálneho prechodu (mesenchymal epidermal transition, MET) produkovaná bunkovou líniou cicavcov (vaječník čínskeho škrečka [CHO]) s použitím technológie rekombinantnej DNA.

Pomocná látka so známym účinkom:

Jeden ml roztoku obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Roztok je bezfarebný až svetložltý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Rybrevant subkutánna forma je indikovaný:

• v kombinácii s lazertinibom ako liečba prvej línie dospelým pacientom s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) s deléciami v exóne 19 alebo substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 receptora EGFR.

• v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom ako liečba dospelým pacientom s pokročilým

  NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 receptora EGFR po zlyhaní predchádzajúcej liečby vrátane inhibítora tyrozínkinázy (TKI) EGFR. • v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom ako liečba prvej línie dospelým pacientom s pokročilým NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR. • ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR po zlyhaní liečby na báze platiny.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Rybrevantom subkutánnou formou má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov.

Pred začatím podávania Rybrevantu subkutánnej formy sa musí stanoviť stav mutácií EGFR v nádorovom tkanive alebo vzorkách plazmy pomocou validovanej testovacej metódy. Ak sa vo vzorke plazmy nezistí žiadna mutácia, tkanivo nádoru sa má testovať, ak je k dispozícii v dostatočnom množstve a kvalite, vzhľadom na potenciál falošne negatívnych výsledkov pomocou testu vzoriek plazmy. Testovanie sa nemusí opakovať po stanovení stavu mutácií EGFR (pozri časť 5.1).

Rybrevant subkutánnu formu má podávať zdravotnícky pracovník s primeraným lekárskym vybavením na zvládnutie reakcií súvisiacich s podaním, ak sa vyskytnú.

U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú amivantamab intravenóznu formu, sa môže ako alternatíva k intravenóznej forme amivantamabu použiť Rybrevant subkutánna forma, a to od nasledujúcej plánovanej dávky.

U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú Rybrevant subkutánnu formu v 2-týždňovom dávkovacom režime, sa môže ako alternatíva použiť 4-týždňový dávkovací režim, a to od nasledujúcej plánovanej dávky.

Dávkovanie

Na zníženie rizika reakcií súvisiacich s podaním Rybrevantu subkutánnej formy sa má podávať premedikácia (pozri nižšie „Úpravy dávky“ a „Odporúčané súbežne podávané lieky“).

Rybrevant subkutánna forma v kombinácii s lazertinibom alebo ako monoterapia Odporúčané dávky Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s lazertinibom alebo v monoterapii na základe telesnej hmotnosti na začiatku sú uvedené v tabuľke 1 (dávkovanie každé 4 týždne) a v tabuľke 2 (dávkovanie každé 2 týždne).

Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s lazertinibom alebo ako monoterapia (dávkovanie každé 4 týždne)

^* Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii s lazertinibom alebo ako monoterapia (dávkovanie každé 2 týždne)

* Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti

Pri podávaní v kombinácii s lazertinibom sa odporúča podať Rybrevant subkutánnu formu kedykoľvek po lazertinibe, ak sa podáva v ten istý deň. Informácie o odporúčanom dávkovaní lazertinibu nájdete v časti 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku pre lazertinib.

Rybrevant subkutánna forma v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom

Odporúčané dávky Rybrevantu subkutánnej formy pri použití v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom na základe telesnej hmotnosti na začiatku liečby sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie Rybrevantu subkutánnej formy v kombinácii

s karboplatinou a pemetrexedom (dávkovanie každé 3 týždne)

^* Úpravy dávky nie sú potrebné pre následné zmeny telesnej hmotnosti

Pri použití v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sa má Rybrevant subkutánna forma podávať po karboplatine a pemetrexede v nasledujúcom poradí: pemetrexed, karboplatina a potom Rybrevant. Pozri časť 5.1 a Súhrn charakteristických vlastností karboplatiny a pemetrexedu pre pokyny na dávkovanie.

Trvanie liečby

Odporúča sa, aby sa pacienti liečili Rybrevantom subkutánnou formou, kým choroba neprogreduje alebo do neprijateľnej toxicity.

Vynechanie dávky

Dávkovanie každé 4 týždne alebo každé 2 týždne: Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy v 1. až 4. týždni, má sa podať do 24 hodín. Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy od 5. týždňa, má sa podať do 7 dní.

Dávkovanie každé 3 týždne: Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy v 1. až 3. týždni, má sa podať do 24 hodín. Ak sa vynechá dávka Rybrevantu subkutánnej formy od 4. týždňa, má sa podať do 7 dní.

Ak sa vynechaná dávka nepodá podľa týchto pokynov, vynechaná dávka sa nemá podávať a ďalšia dávka sa má podať podľa zvyčajného rozvrhu dávkovania.

Úpravy dávky

Podávanie lieku sa má prerušiť pri nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa, až kým sa nežiaduca reakcia neupraví na ≤ 1. stupeň alebo na východiskový stav. Ak prerušenie trvá 7 dní alebo menej, znovu začnite s aktuálnou dávkou. Ak prerušenie trvá dlhšie ako 7 dní, odporúča sa opätovné začatie so zníženou dávkou, ako je uvedené v Tabuľke 4. Pozri aj špecifické úpravy dávky pre špecifické nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 4.

Ak sa používa v kombinácii s lazertinibom, informácie o úprave dávky nájdete v časti 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku pre lazertinib.

Tabuľka 4: Odporúčané úpravy dávky pre nežiaduce reakcie

* Dávka, pri ktorej sa vyskytol nežiaduci účinok

Reakcie súvisiace s podaním

Na zníženie rizika reakcií súvisiacich s podaním Rybrevantu subkutánnej formy sa má podávať premedikácia (pozri „Odporúčané súbežne podávané lieky“). Injekcie sa majú prerušiť pri prvom prejave reakcií súvisiacich s podaním. Ďalšie podporné lieky (napr. ďalšie glukokortikoidy, antihistaminiká, antipyretiká a antiemetiká) sa majú podávať podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4). • 1. – 3. stupeň (mierne až stredne závažné): Po ústupe príznakov pokračujte v podávaní injekcií subkutánnej formy Rybrevantu. Súbežne podávané lieky sa majú podávať pri ďalšej dávke, vrátane dexametazónu (20 mg) alebo jeho ekvivalentu (pozri Tabuľku 5).

• Opakujúci sa 3. stupeň alebo 4. stupeň (život ohrozujúce): Natrvalo ukončite podávanie

  Rybrevantu.

Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom

Na začiatku liečby sa majú podávať profylaktické antikoagulanciá, aby sa zabránilo udalostiam VTE u pacientov, ktorým bol podaný Rybrevant subkutánna forma v kombinácii s lazertinibom. V súlade s klinickými usmerneniami majú pacienti dostávať profylaktické dávky buď priamo pôsobiaceho perorálneho antikoagulancia (DOAC), alebo nízkomolekulového heparínu (LMWH). Použitie antagonistov vitamínu K sa neodporúča.

V prípade udalostí VTE spojených s klinickou nestabilitou (napr. respiračné zlyhanie alebo srdcová dysfunkcia) sa má podávanie oboch liekov pozastaviť, kým pacient nie je klinicky stabilný. Potom sa môžu oba lieky začať znovu podávať v rovnakej dávke. V prípade recidívy napriek vhodnej antikoagulačnej liečbe ukončite podávanie Rybrevantu. Liečba môže pokračovať s lazertinibom v rovnakej dávke (pozri časť 4.4).

Kožné reakcie a zmeny na nechtoch

Na zníženie rizika a závažnosti kožných reakcií a zmien na nechtoch u pacientov užívajúcich Rybrevant sa odporúča profylaktická terapia perorálnymi a lokálnymi antibiotikami. Odporúča sa aj nekomedogénny hydratačný krém (uprednostňujú sa prípravky na báze ceramidov alebo iné prípravky, ktoré poskytujú dlhotrvajúcu hydratáciu pokožky a neobsahujú vysušujúce látky) na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a roztok chlórhexidínu na umývanie rúk a nôh. Pacienti majú byť poučení, aby obmedzili pobyt na slnku počas liečby Rybrevantom a 2 mesiace po jej ukončení. Ďalšie informácie o profylaxii kožných reakcií a zmien na nechtoch nájdete v časti 4.4.

Ak sa u pacienta vyvinie kožná reakcia alebo zmena na nechtoch 1.-2. stupňa, má sa začať podporná liečba podľa klinických indikácií; ak po 2 týždňoch nedôjde k zlepšeniu, má sa zvážiť zníženie dávky pri pretrvávajúcej vyrážke 2. stupňa (pozri Tabuľku 4). Ak sa u pacienta vyvinie kožná reakcia alebo zmena na nechtoch 3. stupňa, má sa začať podporná liečba podľa klinických indikácií a má sa zvážiť prerušenie podávania Rybrevantu subkutánnej formy, kým sa nežiaduca reakcia nezlepší. Po ústupe kožnej reakcie alebo zmeny na nechtoch na ≤ 2. stupeň sa má obnoviť podávanie Rybrevantu subkutánnej formy v zníženej dávke. Ak sa u pacienta rozvinú kožné reakcie 4. stupňa, natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc

Rybrevant subkutánna forma sa má vysadiť, ak existuje podozrenie na intersticiálnu chorobu pľúc (interstitial lung disease, ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (pneumonitída). Ak sa u pacienta potvrdí ILD alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída), natrvalo ukončite podávanie Rybrevantu (pozri časť 4.4).

Odporúčané súbežne podávané lieky

Pred úvodnou dávkou (1. deň 1. týždňa) sa majú podávať antihistaminiká, antipyretiká a glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s podaním (pozri Tabuľku 5). Pri ďalších dávkach je potrebné podávať antihistaminiká a antipyretiká. Glukokortikoidy sa majú znovu nasadiť aj po dlhšom prerušení podávania. Antiemetiká sa majú podávať podľa potreby.

Tabuľka 5: Dávkovacia schéma premedikácie

^* Vyžaduje sa pri všetkých dávkach.

^† Vyžaduje sa pri úvodnej dávke (1. deň 1. týždňa) alebo pri ďalšej nasledujúcej dávke v prípade reakcie súvisiacej s podaním.

^‡ Voliteľné pre nasledujúce dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Použitie amivantamabu na liečbu NSCLC nie je v pediatrickej populácii relevantné.

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.8, časť 5.1 a časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s amivantamabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe populačných farmakokinetických (PK) analýz nie je nutná úprava dávky u pacientov s ľahkou až stredne závažnou u poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s závažnou poruchou funkcie obličiek, pretože amivantamab nebol skúmaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 5.2). Ak sa liečba začne, u pacientov sa majú sledovať nežiaduce reakcie so zmenami dávky podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s amivantamabom u pacientov s poruchou funkcie pečene. Na základe populačných PK analýz nie je nutná úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Opatrnosť sa vyžaduje u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, pretože amivantamab nebol skúmaný u tejto populácie pacientov (pozri časť 5.2). Ak sa liečba začne, u pacientov sa majú sledovať nežiaduce reakcie so zmenami dávky podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Spôsob podávania

Rybrevant injekčný roztok je len na subkutánne použitie.

Rybrevant subkutánna forma nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať len subkutánnou injekciou s použitím uvedených dávok. Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním sú uvedené v časti 6.6.

Požadovaný objem Rybrevantu subkutánnej formy vstreknite do podkožného tkaniva brucha v priebehu približne 5 minút. Nepodávajte na iné miesta tela, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Ak pacient pociťuje bolesť, pozastavte alebo spomaľte rýchlosť podávania. V prípade, že bolesť sa nezmierni pozastavením alebo spomalením rýchlosti podávania, môže sa na podanie zvyšnej dávky zvoliť druhé miesto na opačnej strane brucha.

Ak sa podáva subkutánnou infúznou súpravou, zabezpečte, aby sa celá dávka podala infúznou súpravou. Na prepláchnutie zvyšného lieku cez linku sa môže použiť roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Nepodávajte injekciu do tetovania alebo jaziev alebo do oblastí, kde je koža červená, pomliaždená, citlivá, tvrdá, nejako porušená alebo do vzdialenosti 5 cm okolo periumbilikálnej oblasti.

Miesta vpichu sa majú striedať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo/liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s podaním

U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou sa vyskytli reakcie súvisiace s podaním (pozri časť 4.8).

Pred úvodnou injekciou (1. deň 1. týždňa) sa majú podávať antihistaminiká, antipyretiká a glukokortikoidy, aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s podaním. Pri ďalších dávkach sa majú podávať antihistaminiká a antipyretiká.

Pacienti sa majú liečiť v prostredí s vhodnou lekárskou podporou na liečbu reakcií súvisiacich s podaním. Pri prvom prejave reakcií súvisiacich s podaním akejkoľvek závažnosti sa má podávanie injekcií prerušiť, ak pokračujú, a lieky podávané po injekcii sa majú podávať podľa klinickej indikácie. Po ústupe príznakov sa má v podávaní injekcie pokračovať. V prípade reakcií súvisiacich s podaním 4. stupňa alebo opakujúcich sa reakcií 3. stupňa sa má podávanie Rybrevantu natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Intersticiálna choroba pľúc

U pacientov liečených amivantamabom bola hlásená intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD (napr. pneumonitída) vrátane fatálnych udalostí (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať príznaky svedčiace o ILD/pneumonitíde (napr. dyspnoe, kašeľ, horúčka). Ak sa objavia príznaky, liečba Rybrevantom sa má prerušiť až do vyšetrenia týchto príznakov. Podozrenie na ILD alebo nežiaduce reakcie podobné ILD sa majú zhodnotiť a podľa potreby sa má začať vhodná liečba. U pacientov s potvrdenou ILD alebo nežiaducimi reakciami podobnými ILD sa má Rybrevant natrvalo vysadiť (pozri časť 4.2).

Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom

U pacientov, ktorí dostávali amivantamab v kombinácii s lazertinibom, boli hlásené VTE udalosti vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) (pozri časť 4.8). S amivantamabom intravenóznou formou boli pozorované smrteľné udalosti.

V súlade s klinickými usmerneniami majú pacienti dostávať profylaktické dávky buď priameho perorálneho antikoagulancia (DOAC), alebo nízkomolekulového heparínu (LMWH). Použitie antagonistov vitamínu K sa neodporúča.

Prejavy a príznaky udalostí VTE sa majú monitorovať. Pacienti s udalosťami VTE majú byť liečení antikoagulačnou liečbou podľa klinickej indikácie. V prípade udalostí VTE spojených s klinickou nestabilitou sa má liečba pozastaviť, kým pacient nie je klinicky stabilný. Potom sa môžu oba lieky začať znovu podávať v rovnakej dávke.

V prípade recidívy napriek vhodnej antikoagulačnej liečbe sa má podávanie Rybrevantu ukončiť. Liečba môže pokračovať s lazertinibom v rovnakej dávke (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie a zmeny na nechtoch

U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytla vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy), pruritus, suchá koža a kožný vred (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, aby obmedzili pobyt na slnku počas liečby Rybrevantom a 2 mesiace po jej ukončení. Odporúča sa používať ochranný odev a opaľovací krém s ochranou pred širokým spektrom UVB a UVA žiarenia. Odporúča sa profylaktický prístup k prevencii vyrážok. Zahŕňa to profylaktickú liečbu perorálnym antibiotikom (napr. doxycyklín alebo minocyklín, 100 mg dvakrát denne) pri začatí liečby počnúc 1. dňom počas prvých 12 týždňov liečby a po ukončení perorálnej antibiotickej liečby lokálny antibiotický roztok na pokožku hlavy (napr. klindamycín 1 %) počas nasledujúcich 9 mesiacov liečby. Odporúča sa používať nekomedogénny hydratačný krém (uprednostňujú sa prípravky na báze ceramidov alebo iné prípravky, ktoré poskytujú dlhotrvajúcu hydratáciu pokožky a neobsahujú vysušujúce látky) na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a roztok chlórhexidínu na umývanie rúk a nôh od 1. dňa a pokračovať počas trvania liečby.

Odporúča sa, aby boli v čase prvého podania dávky k dispozícii predpisy na lokálne a/alebo perorálne antibiotiká a lokálne kortikosteroidy, aby sa minimalizovalo akékoľvek oneskorenie reaktívnej liečby, ak by sa napriek profylaktickej liečbe objavila vyrážka. Ak sa objavia kožné reakcie, má sa podávať podporná liečba, lokálne kortikosteroidy a lokálne a/alebo perorálne antibiotiká. V prípade nežiaducich udalostí 3. stupňa alebo zle tolerovaných udalostí 2. stupňa sa majú podávať systémové antibiotiká a perorálne steroidy. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závažná vyrážka, ktorá má atypický vzhľad alebo distribúciu alebo sa jej stav nezlepšuje do 2 týždňov, majú byť bezodkladne vyšetrení dermatológom. Podľa závažnosti sa má dávka Rybrevantu znížiť, prerušiť alebo sa má jeho podávanie natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Liečba týmto liekom sa má prerušiť, ak sa potvrdí TEN.

Poruchy oka

U pacientov liečených amivantamabom sa vyskytli poruchy oka vrátane keratitídy (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa prejavujú zhoršujúce sa očné príznaky, majú byť bezodkladne vyšetrení oftalmológom a majú prerušiť používanie kontaktných šošoviek, kým sa nevyhodnotia príznaky. Úpravy dávky pri poruchách oka 3. alebo 4. stupňa, pozri časť 4.2.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka (pozri časť 6.6).

Obsah polysorbátu

Tento liek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80 v každom ml, čo zodpovedá 6 mg na 10 ml injekčnú liekovku, 8,4 mg na 14 ml injekčnú liekovku, 9 mg na 15 ml injekčnú liekovku alebo 13,2 mg na 22 ml injekčnú liekovku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Keďže ide o monoklonálnu protilátku IgG1, je nepravdepodobné, že hlavnou cestou eliminácie nezmeneného amivantamabu je renálna exkrécia a metabolizmus sprostredkovaný pečeňovými enzýmami. Takisto sa nepredpokladá, že zmeny v enzýmoch metabolizujúcich liek ovplyvnia elimináciu amivantamabu. Vzhľadom na vysokú afinitu k jedinečnému epitopu na EGFR a MET sa nepredpokladá, že amivantamab zmení enzýmy metabolizujúce liečivá.

Očkovacie látky

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkovania u pacientov užívajúcich amivantamab. Počas užívania amivantamabu nepodávajte pacientom živé alebo živé oslabené očkovacie látky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby amivantamabom a ešte 3 mesiace po jej ukončení.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí, ktoré by hodnotili riziko používania amivantamabu počas gravidity. Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách, ktoré by informovali o riziku súvisiacom s liekom. Podávanie molekúl inhibítora EGFR a MET u gravidných zvierat malo za následok zvýšený výskyt poškodenia embryofetálneho vývoja, embryonálnej letality a potratov. Amivantamab by preto na základe mechanizmu účinku a zistení na zvieracích modeloch mohol spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva gravidnej žene. Amivantamab sa nemá podávať počas gravidity, pokiaľ prínos liečby pre ženu neprevažuje nad možnými rizikami pre plod. Ak pacientka otehotnie počas používania tohto lieku, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa amivantamab vylučuje do ľudského materského mlieka. Je známe, že ľudské IgG sa vylučujú do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po narodení, čo sa čoskoro zníži na nízke koncentrácie. Riziko pre dojčené dieťa sa počas tohto krátkeho obdobia tesne po narodení nedá vylúčiť, hoci IgG sa pravdepodobne degradujú v gastrointestinálnom trakte dojčeného dieťaťa a neabsorbujú sa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu amivantamabom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje o účinku amivantamabu na fertilitu u ľudí. Účinky na samčiu a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rybrevant môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pozri časť 4.8 (napr. závrat, únava, porucha zraku). Ak sa u pacientov objavia príznaky súvisiace s liečbou vrátane nežiaducich reakcií súvisiacich so zrakom, ktoré ovplyvňujú ich schopnosť sústrediť sa a reagovať, odporúča sa, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje, kým účinok neustúpi.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Rybrevant ako monoterapia

V súbore údajov intravenóznej formy Rybrevantu v monoterapii (N = 380) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami vo všetkých stupňoch vyrážka (76 %), reakcie súvisiace s infúziou (67 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (47 %), hypoalbuminémia (31 %), edém (26 %), únava (26 %), stomatitída (24 %), nauzea (23 %) a zápcha (23 %). Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali ILD (1,3 %), IRR (1,1 %) a vyrážku (1,1 %). Tri percentá pacientov ukončili liečbu Rybrevantom z dôvodu nežiaducich reakcií. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k ukončeniu liečby boli IRR (1,1 %), ILD (0,5 %) a toxicita prejavujúca sa na nechtoch (0,5 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 6 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov, ktorým bol podaný Rybrevant v monoterapii.

Údaje odrážajú expozíciu Rybrevantu intravenóznej formy u 380 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní chemoterapie na báze platiny. Pacienti dostávali amivantamab 1 050 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg). Medián expozície amivantamabu bol 4,1 mesiaca (rozsah: 0,0 až 39,7 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených Rybrevantom v monoterapii (N = 380)

^* Zlúčené termíny

^† Iba reakcie 3. stupňa

Rybrevant v kombinácii s lazertinibom

Celkovo bol bezpečnostný profil Rybrevantu subkutánnej formy konzistentný so stanoveným bezpečnostným profilom Rybrevantu intravenóznej formy, pričom pri subkutánnej forme bol pozorovaný nižší výskyt reakcií súvisiacich s podaním a VTE v porovnaní s intravenóznou formou.

V súbore údajov Rybrevantu (buď intravenózna alebo subkutánna forma) v kombinácii s lazertinibom (N = 829) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 20 % pacientov) vyrážka (87 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (68 %), hypoalbuminémia (49 %), hepatotoxicita (43 %), stomatitída (43 %), edém (42 %), únava (34 %), parestézia (29 %), hnačka (26 %), zápcha (25 %), suchá koža (25 %), nevoľnosť (24 %), pruritus (24 %) a znížená chuť do jedla (23 %).

Klinicky relevantné rozdiely medzi intravenóznou a subkutánnou formou pri podávaní v kombinácii s lazertinibom sa pozorovali v prípade reakcií súvisiacich s podaním (63 % pri intravenóznej forme oproti 14 % pri subkutánnej forme) a VTE (37 % pri intravenóznej forme oproti 11 % pri subkutánnej forme).

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 14 % pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu v kombinácii s lazertinibom vrátane ILD (4,2 %), VTE (2,2 %), hepatotoxicity (2,2 %) a únavy (1,5 %). Sedem percent pacientov prerušilo liečbu subkutánnou formou lieku Rybrevant z dôvodu nežiaducich reakcií. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 1 % pacientov), ktoré viedli k prerušeniu liečby Rybrevantom subkutánnou formou, ILD (3,7 %), vyrážka (1,2 %) a toxicita prejavujúca sa na nechtoch (1,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenóznu alebo subkutánnu formu) pri podávaní v kombinácii s lazertinibom sú zhrnuté v tabuľke 7.

Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odrážajú expozíciu Rybrevantu (buď intravenózna alebo subkutánna forma) v kombinácii s lazertinibom u 829 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, vrátane 421 pacientov v štúdii MARIPOSA, 202 pacientov v kohortách 1, 5 a 6 štúdie PALOMA-2 a 206 pacientov v subkutánnom ramene štúdie PALOMA-3. Pacienti dostávali Rybrevant (buď intravenóznu alebo subkutánnu formu) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Medián trvania liečby amivantamabom celkovo pre intravenóznu aj subkutánnu formu bol 9,1 mesiaca (rozsah: 0,1 až 31,4 mesiaca). Medián trvania liečby subkutánnou formou bol 6,1 mesiaca (rozsah: 0,1 až 13,2 mesiaca), zatiaľ čo medián trvania liečby intravenóznou formou bol 18,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 31,4 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenózna, alebo subkutánna forma)

v kombinácii s lazertinibom (N = 829)

^* Zlúčené termíny.

^a Platí len pre lazertinib.

^b Frekvencia založená len na štúdiách s intravenóznym amivantamabom (MARIPOSA [N = 421]). ^c Frekvencia založená len na štúdiách so subkutánnym amivantamabom (kohorty 1 a 6 štúdie PALOMA-2 [N = 125], kohorta

5 štúdie PALOMA-2 [N=77] a subkutánna skupina štúdie PALOMA-3 [N = 206]).

^d Reakcie v mieste podania injekcie sú lokálne prejavy a príznaky spojené so subkutánnym spôsobom podania. ^e Reakcie súvisiace s infúziou sú systémové prejavy a príznaky spojené s intravenóznou infúziou amivantamabu. ^f Reakcie súvisiace s podaním sú systémové prejavy a príznaky spojené so subkutánnym podaním amivantamabu.

Rybrevant v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom

V súbore údajov Rybrevantu (buď intravenózna, alebo subkutánna forma) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 444) boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 20 % pacientov) vyrážka (83 %), toxicita prejavujúca sa na nechtoch (57 %), neutropénia (56 %), únava (46 %), nauzea (44 %), stomatitída (42 %), edém (41 %), trombocytopénia (40 %), zápcha (39 %), hypoalbuminémia (36 %), znížená chuť do jedla (32 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (28 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (24 %) a vracanie (23 %).

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 19 % pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom, a zahŕňali vracanie (2,8 %), ILD (2,8 %), nauzeu (2,1 %), únavu (2,1 %), VTE (2,1 %), neutropéniu (2,1 %), hnačku (1,4 %) a hypokalciémiu (1,4 %). Šesť percent pacientov prerušilo liečbu Rybrevantom subkutánnou formou z dôvodu nežiaducich reakcií. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (≥ 1 % pacientov), ktoré viedli k prerušeniu liečby Rybrevantom subkutánnou formou, ILD (2,8 %) a vyrážka (1,4 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenóznu, alebo subkutánnu formu) pri podávaní v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom sú zhrnuté v tabuľke 8.

Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odrážajú expozíciu Rybrevantu (buď intravenózna, alebo subkutánna forma) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom u 444 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC vrátane 151 pacientov v štúdii PAPILLON, 130 pacientov v štúdii MARIPOSA-2, 20 pacientov v štúdii CHRYSALIS a 143 pacientov v kohortách 2 a 3b štúdie PALOMA-2. Pacienti dostávali Rybrevant (buď intravenóznu alebo subkutánnu formu) až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Medián trvania liečby amivantamabom celkovo pre intravenóznu aj subkutánnu formu bol 7,4 mesiaca (rozsah: 0,0 až 28,1 mesiaca). Medián trvania liečby subkutánnou formou bol 6,9 mesiaca (rozsah: 0,0 až 15,4 mesiaca), zatiaľ čo medián trvania liečby intravenóznou formou bol 7,7 mesiaca (rozsah: 0,0 až 28,1 mesiaca).

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nie je možné odhadnúť frekvenciu).

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie na Rybrevant (buď intravenózna, alebo subkutánna forma)

v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 444)

^* Zlúčené termíny.

^b Frekvencia založená len na štúdiách s intravenóznym amivantamabom (CHRYSALIS [N = 20], PAPILLON [N = 151],

MARIPOSA-2 [N = 130]).

^b Frekvencia založená len na štúdiách so subkutánnym podávaním amivantamabu (kohorty 2 a 3B štúdie PALOMA-2 [N = 143]). ^c Reakcie v mieste podania injekcie sú lokálne prejavy a príznaky spojené so subkutánnym spôsobom podania. ^d Reakcie súvisiace s infúziou sú systémové prejavy a príznaky spojené s intravenóznou infúziou amivantamabu. ^e Reakcie súvisiace s podaním sú systémové prejavy a príznaky spojené so subkutánnym podaním amivantamabu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s podaním

Reakcie súvisiace s podávaním boli hlásené u 14 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom a u 7 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Medzi najčastejšie prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s podaním patria dyspnoe, sčervenanie, horúčka, zimnica, nevoľnosť a nepríjemné pocity na hrudníku. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom bol medián času do nástupu prvých reakcií súvisiacich s podaním 1,9 hodiny (rozsah: 0,0 až 176,5 hodiny), pričom väčšina reakcií súvisiacich s podaním (96 %) bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti. U pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom bol medián času do nástupu prvých reakcií súvisiacich s podaním 2,1 hodiny (rozsah: 0,7 až 3,1 hodiny), pričom všetky reakcie súvisiace s podaním boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti. V štúdii PALOMA-3 boli reakcie súvisiace s podaním hlásené u 13 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom v porovnaní so 66 % pri liečbe Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie sa vyskytli u 6 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom a u 3,5 % pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Všetky reakcie v mieste podania boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Najčastejším príznakom reakcií v mieste podania bol erytém.

Intersticiálna choroba pľúc

Intersticiálna choroba pľúc (ILD) alebo nežiaduce reakcie podobné ILD boli hlásené pri použití amivantamabu, ako aj pri iných inhibítoroch EGFR. ILD bola hlásená u 3,6 % pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou alebo subkutánnou formou) v kombinácii s lazertinibom vrátane 2 (0,2 %) pacientov s fatálnou reakciou a u 2,5 % pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou, alebo subkutánnou formou) v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Pacienti s ILD v anamnéze vrátane ILD indukovanej liekmi alebo radiačnej pneumonitídy boli vylúčení zo štúdií PALOMA-2 a PALOMA-3.

Venózne tromboembolické udalosti (VTE) pri súbežnom užívaní s lazertinibom

U 11 % pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu v kombinácii s lazertinibom v štúdiách PALOMA-2 a PALOMA-3, boli hlásené udalosti VTE vrátane hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE). Väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa, pričom udalosti 3. stupňa sa vyskytli u 3 (0,7 %) pacientov. Okrem toho 336 (82 %) z týchto 408 pacientov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu, užívalo profylaktické antikoagulanciá s priamym perorálnym antikoagulantom alebo heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou počas prvých štyroch mesiacov liečby v štúdii.

V štúdii PALOMA-3 pri priamom porovnaní medzi liečebnými skupinami bol výskyt udalostí VTE 9 % u pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom oproti 14 % pri liečbe Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom, pričom v oboch ramenách liečby bola podobná miera profylaktického užívania antikoagulancií (80 % v subkutánnom ramene oproti 81 % v intravenóznom ramene). U pacientov, ktorí nedostávali profylaktické antikoagulanciá, bol celkový výskyt udalostí VTE 17 % u pacientov liečených Rybrevantom subkutánnou formou v kombinácii s lazertinibom, pričom všetky udalosti VTE boli hlásené ako udalosti 1. až 2. stupňa a závažné udalosti VTE boli hlásené u 4,8 % týchto pacientov, v porovnaní s celkovým výskytom 26 % u pacientov liečených Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom, pričom udalosti VTE 3. resp. 4. stupňa boli hlásené u 10 % resp. 2,6 % pacientov a závažné udalosti VTE boli hlásené u 10 % týchto pacientov.

Kožné reakcie a zmeny na nechtoch

Vyrážka (vrátane akneiformnej dermatitídy), pruritus a suchá koža sa vyskytli u pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou alebo subkutánnou formou). Vyrážka sa vyskytla u 87 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom, čo viedlo k ukončeniu liečby Rybrevantom u 0,6 % pacientov, a u 83 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom, čo viedlo k ukončeniu liečby Rybrevantom u 0,5 % pacientov. U pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom bola väčšina prípadov 1. alebo 2. stupňa a reakcie 3. resp. 4. stupňa sa vyskytli u 22 % resp. 0,1 % pacientov. U pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom bola väčšina prípadov 1. alebo 2. stupňa a reakcie 3. stupňa sa vyskytli u 14 % pacientov.

Uskutočnila sa štúdia fázy 2 u pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom s cieľom posúdiť použitie profylaktickej liečby perorálnym antibiotikom, lokálnym antibiotikom na pokožku hlavy, hydratačným krémom na tvár a celé telo (okrem pokožky hlavy) a antiseptikom na ruky a nohy (pozri časti 4.2 a 4.4). V porovnaní so štandardnou dermatologickou liečbou používanou v klinickej praxi sa preukázalo zníženie výskytu dermatologických nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa počas prvých 12 týždňov liečby (38,6 % oproti 76,5 %, p < 0,0001). Okrem toho sa zaznamenalo zníženie výskytu nežiaducich udalostí ≥ 2. stupňa týkajúcich sa pokožky hlavy počas prvých 12 týždňov liečby (8,6 % oproti 29,4 %) spolu s nižšou incidenciou zníženia dávky (7,1 % oproti 19,1 %), prerušenia (15,7 % oproti 33,8 %) a ukončenia liečby (1,4 % oproti 4,4 %) z dôvodu dermatologických nežiaducich udalostí.

Poruchy oka

U pacientov liečených Rybrevantom (buď intravenóznou, alebo subkutánnou formou) sa poruchy oka vrátane keratitídy vyskytli u 1,9 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s lazertinibom a u 0,2 % pacientov liečených Rybrevantom v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom. Ďalšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňali rast mihalníc, poruchu zraku a iné poruchy oka.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú k dispozícii obmedzené klinické údaje s amivantamabom (pozri časť 5.1). Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o predávkovaní Rybrevantom subkutánnou formou a nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní. V prípade predávkovania sa má liečba Rybrevantom ukončiť, u pacienta sa majú sledovať akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich udalostí a okamžite sa majú začať vhodné všeobecné podporné opatrenia, až kým sa klinická toxicita nezníži alebo nevymizne.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka-liečivo, ATC kód: L01FX18.

Rybrevant subkutánna forma obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20). rHuPH20 účinkuje lokálne a prechodne a spôsobuje degradáciu hyaluronanu ((HA), prírodne sa vyskytujúceho glykoaminoglykánu, ktorý sa nachádza v tele) v extracelulárnej matrici subkutánneho priestoru štiepením väzby medzi dvoma cukrami (N-acetylglukozamín a kyselina glukurónová), ktoré obsahujú HA.

Mechanizmus účinku

Amivantamab je nízko fukózová, plne humánna bišpecifická protilátka na báze IgG1 proti EGFR-MET s aktivitou zameranou na imunitné bunky, ktorá sa zameriava na nádory s aktivujúcimi mutáciami EGFR, ako sú delécie v exóne 19, substitúcia L858R v exóne 21 a inzerčné mutácie v exóne 20. Amivantamab sa viaže na extracelulárne domény EGFR a MET.

Amivantamab narúša signálne funkcie EGFR a MET blokovaním väzby ligandu a zvýšením degradácie EGFR a MET, čím bráni rastu a progresii nádoru. Prítomnosť EGFR a MET na povrchu nádorových buniek tiež umožňuje zacielenie týchto buniek na deštrukciu imunitnými efektorovými bunkami, ako sú NK-bunky (prirodzené zabíjačské bunky) a makrofágy, prostredníctvom mechanizmov bunkovej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC) a trogocytózy.

Farmakodynamické účinky

Po prvej plnej dávke Rybrevantu subkutánnej formy sa priemerné sérové koncentrácie EGFR a MET výrazne znížili a zostali potlačené počas celého trvania liečby pri všetkých skúmaných dávkach.

Albumín

Rybrevant subkutánna forma znižoval koncentráciu sérového albumínu, čo je farmakodynamický účinok inhibície MET, zvyčajne počas prvých 8 týždňov (pozri časť 4.8); potom sa koncentrácia albumínu stabilizovala po zvyšok liečby amivantamabom.

Klinické skúsenosti s Rybrevantom subkutánnou formou

Účinnosť Rybrevantu subkutánnej formy u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR je založená na dosiahnutí neinferiórnej PK expozície v porovnaní s intravenóznym amivantamabom v štúdii neinferiority PALOMA-3 (pozri časť 5.2). Štúdia preukázala neinferiórnu účinnosť subkutánneho amivantamabu v porovnaní s intravenóznym amivantamabom podávaným v kombinácii s lazertinibom u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR, ktorých ochorenie progredovalo pri liečbe alebo po liečbe osimertinibom a chemoterapii na báze platiny.

Klinické skúsenosti s Rybrevantom intravenóznou formou

Predtým neliečený NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) je randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, v ktorej sa hodnotí účinnosť a bezpečnosť Rybrevantu intravenóznej formy v kombinácii s lazertinibom v porovnaní s monoterapiou osimertinibom ako prvá línia liečby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s mutáciou EGFR, u ktorých nie je možné použiť kuratívnu liečbu. Vyžadovalo sa, aby vzorky pacientov mali jednu z dvoch bežných mutácií EGFR (delécia v exóne 19 alebo substitučná mutácia L858R v exóne 21), ktoré boli identifikované lokálnym testovaním. Vzorky nádorového tkaniva (94 %) a/alebo plazmy (6 %) všetkých pacientov boli lokálne testované na určenie stavu delécie v exóne 19 a/alebo substitučnej mutácie L858R v exóne 21 EGFR pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) u 65 % a masívneho paralelného sekvenovania (next generation sequencing, NGS) u 35 % pacientov.

Celkovo bolo randomizovaných 1 074 pacientov (2:2:1), ktorí dostávali Rybrevant intravenóznu formu v kombinácii s lazertinibom, monoterapiu osimertinibom alebo monoterapiu lazertinibu až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Rybrevant intravenózna forma sa podávala intravenózne v dávke 1 050 mg (pacientom s telesnou hmotnosťou < 80 kg) alebo 1 400 mg (pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne od 5. týždňa. Lazertinib sa podával v dávke 240 mg perorálne jedenkrát denne. Osimertinib sa podával v dávke 80 mg perorálne jedenkrát denne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu mutácie EGFR (delécia v exóne 19 alebo L858R v exóne 21), rasy (ázijská alebo neázijská) a anamnézy metastáz v mozgu (áno alebo nie).

Základné demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v jednotlivých liečebných skupinách vyvážené. Medián veku bol 63 (rozsah: 25 – 88) rokov, pričom 45 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov; 62 % boli ženy a 59 % boli Ázijci a 38 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (34 %) alebo 1 (66 %); 69 % nikdy nefajčilo; 41 % už malo metastázy v mozgu a 90 % malo rakovinu v 4. štádiu pri počiatočnej diagnóze. Pokiaľ ide o stav mutácií EGFR, v 60 % išlo o delécie v exóne 19 a v 40 % o substitučné mutácie L858R v exóne 21.

Rybrevant intravenózna forma v kombinácii s lazertinibom preukázal štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie (PFS) podľa hodnotenia BICR.

Záverečná analýza OS preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pre intravenóznu formu Rybrevantu v kombinácii s lazertinibom v porovnaní s osimertinibom (pozri tabuľku 9 a obrázok 2).

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii MARIPOSA

BICR = zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie; IS = interval spoľahlivosti; NO = nemožno odhadnúť Výsledky PFS sú z času ukončenia zberu údajov 11. augusta 2023 s mediánom sledovania 22,0 mesiacov. Výsledky DOR a ORR sú z času ukončenia zberu údajov 13. mája 2024 s mediánom sledovania 31,3 mesiaca. Výsledky OS sú z času ukončenia zberu údajov 4. decembra 2024 s mediánom sledovania 37,8 mesiaca.

^a BICR podľa RECIST v1.1.

^b Na základe potvrdených pacientov s odpoveďou.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým neliečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým neliečených pacientov s NSCLC

Intrakraniálna ORR a DOR podľa BICR boli vopred špecifikované koncové ukazovatele v štúdii MARIPOSA. V podskupine pacientov s intrakraniálnymi léziami na začiatku liečby sa pri kombinácii Rybrevantu intravenóznej formy a lazertinibu preukázala podobná intrakraniálna ORR ako v kontrolnej skupine. Podľa protokolu absolvovali všetci pacienti v štúdii MARIPOSA sériové vyšetrenia MRI mozgu na posúdenie intrakraniálnej odpovede a trvania. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Intrakraniálna ORR a DOR podľa hodnotenia BICR u pacientov

s intrakraniálnymi léziami na začiatku vyšetrenia – MARIPOSA

IS = interval spoľahlivosti

NO = nemožno odhadnúť

Výsledky intrakraniálnej ORR a DOR sú z času ukončenia zberu údajov 4. decembra 2024 s mediánom sledovania 37,8 mesiaca.

Predtým liečený NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (MARIPOSA-2)

MARIPOSA-2 je randomizovaná (2:2:1) otvorená, multicentrická štúdia fázy 3 s pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s deléciami v exóne 19 alebo so substitučnými mutáciami L858R v exóne 21 EGFR (testovanie mutácií sa mohlo uskutočniť v čase stanovenia diagnózy lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia alebo po ňom. Testovanie sa nemuselo pri vstupe do štúdie opakovať, ak bol stav mutácií EGFR potvrdený predtým) po zlyhaní predchádzajúcej liečby vrátane inhibítora tyrozínkinázy (TKI) EGFR tretej generácie. V štúdii bolo randomizovaných celkovo 657 pacientov, z ktorých 263 dostávalo karboplatinu a pemetrexed (CP) a 131 dostávalo Rybrevant intravenóznu formu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (Rybrevant intravenózna forma-CP). Okrem toho bolo 263 pacientov randomizovaných na liečbu Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s lazertinibom, karboplatinou a pemetrexedom v samostatnej skupine štúdie. Rybrevant intravenózna forma sa podával intravenózne v dávke 1 400 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 1 750 mg (u pacientov ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 3 týždne v dávke 1 750 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 2 100 mg (u pacientov ≥ 80 kg) počnúc 7. týždňom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Karboplatina sa podávala intravenózne pri ploche pod krivkou koncentrácie v čase 5 mg/ml za minútu (AUC 5) jedenkrát za 3 týždne až do 12 týždňov. Pemetrexed sa podával intravenózne v dávke 500 mg/m² jedenkrát za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Pacienti boli stratifikovaní podľa línie liečby osimertinibom (prvá alebo druhá línia), predchádzajúcich metastáz v mozgu (áno alebo nie) a príslušnosti k ázijskej rase (áno alebo nie).

Medián veku 394 pacientov randomizovaných do skupiny Rybrevant intravenózna forma-CP alebo do skupiny CP bol 62 (rozsah: 31 – 85) rokov, pričom 38 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 60 % boli ženy, 48 % boli Ázijci a 46 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (40 %) alebo 1 (60 %); 66 % nikdy nefajčilo; 45 % malo metastázy v mozgu v anamnéze a 92 % malo pri počiatočnej diagnóze rakovinu v 4. štádiu.

Rybrevant intravenózna forma v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom preukázal štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v porovnaní s karboplatinou a pemetrexedom s HR 0,48 (95 % IS: 0,36; 0,64; p < 0,0001). V čase druhej priebežnej analýzy OS, s mediánom sledovania približne 18,6 mesiaca pre Rybrevant intravenóznu formu-CP a približne 17,8 mesiaca pre CP, bol OS HR 0,73; 95 % IS: 0,54; 0,99; p = 0,0386). Nebolo to štatisticky významné (testované pri vopred stanovenej hladine významnosti 0,0142).

Výsledky účinnosti zhrnuté v Tabuľke 11.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v štúdii MARIPOSA-2

IS = interval spoľahlivosti

NO = nemožno odhadnúť

Výsledky PFS, DOR a ORR sú z času ukončenia zberu údajov 10. júla 2023, keď sa vykonalo testovanie hypotéz a konečná analýza týchto cieľových ukazovateľov. Výsledky OS sú z času ukončenia zberu údajov 26. apríla 2024 z druhej priebežnej analýzy OS.

^a Hodnotenie BICR

^b Hodnota p je porovnaná s 2-strannou hladinou významnosti 0,0142. Výsledky OS teda nie sú významné podľa druhej priebežnej analýzy.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým liečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR

Prínos kombinácie Rybrevant intravenózna forma-CP z hľadiska PFS v porovnaní s CP bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze a stavu metastáz v CNS pri vstupe do štúdie.

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým liečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR

Údaje o účinnosti pri intrakraniálnych metastázach

Pacienti s asymptomatickými alebo predtým liečenými a stabilnými intrakraniálnymi metastázami boli vhodní na randomizáciu v štúdii MARIPOSA-2. Liečba kombináciou Rybrevant intravenózna forma-CP bola spojená s numerickým nárastom intrakraniálnej ORR (23,3 % pre Rybrevant intravenóznu formu-CP oproti 16,7 % pre CP, pomer šancí 1,52; 95 % IS (0,51; 4,50) a intrakraniálnym DOR (13,3 mesiaca; 95 % IS (1,4; NO) v skupine Rybrevant intravenózna forma-CP v porovnaní s 2,2 mesiaca; 95 % IS (1,4; NO) v skupine CP). Medián follow-up pre Rybrevant intravenóznu formu-CP bol približne 18,6 mesiaca.

Predtým neliečený nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s inzerčnými mutáciami v exóne 20 (PAPILLON)

PAPILLON je randomizovaná otvorená multicentrická štúdia fázy 3 porovnávajúca liečbu Rybrevantom intravenóznou formou v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom so samotnou chemoterapiou (karboplatina a pemetrexed) u predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s aktivujúcimi inzerčnými mutáciami v exóne 20 EGFR. Vzorky nádorového tkaniva (92,2 %) a/alebo plazmy (7,8 %) pre všetkých 308 pacientov boli lokálne testované na stanovenie stavu inzerčných mutácií v exóne 20 EGFR pomocou sekvenovania novej generácie (next generation sequencing, NGS) u 55,5 % pacientov a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) u 44,5 % pacientov. Vykonalo sa aj centrálne testovanie pomocou tkanivového testu AmoyDx® LC10, testu Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test a testu vzoriek plazmy Guardant 360® CDx.

Pacienti s metastázami v mozgu pri skríningu boli zaradení, ak boli definitívne liečení, klinicky stabilní, asymptomatickí a najmenej 2 týždne pred randomizáciou neboli liečení kortikosteroidmi.

Rybrevant intravenózna forma sa podával intravenózne v dávke 1 400 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 1 750 mg (u pacientov ≥ 80 kg) jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 3 týždne v dávke 1 750 mg (u pacientov < 80 kg) alebo 2 100 mg (u pacientov ≥ 80 kg) počnúc 7. týždňom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Karboplatina sa podávala intravenózne pri ploche pod krivkou koncentrácie v čase 5 mg/ml za minútu (AUC 5) jedenkrát za 3 týždne až do 12 týždňov. Pemetrexed sa podával intravenózne v dávke 500 mg/m² jedenkrát za 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (0 alebo 1) a predchádzajúcich mozgových metastáz (áno alebo nie). Pacienti randomizovaní do skupiny s karboplatinou a pemetrexedom, u ktorých bola potvrdená progresia ochorenia, mohli prejsť na liečbu Rybrevantom intravenóznou formou v monoterapii.

Celkovo bolo randomizovaných 308 pacientov (1:1) na Rybrevant intravenóznu formu v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom (N = 153) alebo na karboplatinu a pemetrexed (N = 155). Medián veku bol 62 (rozsah: 27 – 92) rokov, pričom 39 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 58 % boli ženy a 61 % boli Ázijci a 36 % boli belosi. Východisková hodnota výkonnostného stavu podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bola 0 (35 %) alebo 1 (64 %); 58 % nikdy nefajčilo; 23 % malo metastázy v mozgu v anamnéze a 84 % malo rakovinu v 4. štádiu pri počiatočnej diagnóze.

Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii PAPILLON bol PFS podľa hodnotenia BICR. Medián sledovania bol 14,9 mesiaca (rozsah: 0,3 až 27,0).

Výsledky účinnosti zhrnuté v Tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii PAPILLON

IS = interval spoľahlivosti

NO = nemožno odhadnúť

^a Zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie podľa RECIST v1.1

^b Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.

^c Na základe výsledkov aktualizovaného OS s mediánom sledovania 20,9 mesiaca. Analýza OS nebola upravená vzhľadom na potenciálne mätúce účinky skríženej liečby (78 [50,3 %] pacientov v skupine karboplatina + pemetrexed, ktorí následne dostávali Rybrevant intravenóznu formu v monoterapii).

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS u predtým neliečených pacientov s NSCLC podľa hodnotenia BICR

Prínos Rybrevantu intravenóznej formy v kombinácii s karboplatinou a pemetrexedom z hľadiska PFS v porovnaní s karboplatinou a pemetrexedom bol konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách mozgových metastáz pri vstupe do štúdie (áno alebo nie), veku (< 65 rokov alebo ≥ 65 rokov), pohlavia (muži alebo ženy), rasy (ázijská alebo neázijská), hmotnosti (< 80 kg alebo ≥ 80 kg), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1) a fajčenia v anamnéze (áno alebo nie).

Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka OS u predtým neliečených pacientov s NSCLC

Predtým liečený nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) s inzerčnými mutáciami v exóne 20 (CHRYSALIS)

CHRYSALIS je multicentrická, otvorená, multikohortová štúdia vykonaná s cieľom posúdiť bezpečnosť a účinnosť Rybrevantu intravenóznej formy u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC. Účinnosť sa hodnotila u 114 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, ktorí mali inzerčné mutácie v exóne 20 EGFR, u ktorých ochorenie progredovalo počas liečby chemoterapiou na báze platiny alebo po nej a ktorých medián sledovania bol 12,5 mesiaca. U všetkých pacientov sa testovali vzorky nádorového tkaniva (93 %) a/alebo plazmy (10 %) za účelom stanovenia stavu inzerčnej mutácie v exóne 20 EGFR pomocou masívneho paralelného sekvenovania (next generation sequencing, NGS) u 46 % pacientov a/alebo polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) u 41 % pacientov; u 4 % pacientov metóda testovania nebola špecifikovaná. Pacienti s neliečenými mozgovými metastázami alebo s anamnézou ILD vyžadujúcou liečbu steroidmi s predĺženým účinkom alebo inými imunosupresívami v priebehu posledných 2 rokov neboli zaradení do štúdie. Rybrevant intravenózna forma sa podával intravenózne v dávke 1 050 mg pacientom s telesnou hmotnosťou < 80 kg alebo 1 400 mg pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg jedenkrát týždenne počas 4 týždňov, potom každé 2 týždne od 5. týždňa až do straty klinického prínosu alebo neprijateľnej toxicity. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (overall response rate, ORR) hodnotená skúšajúcim, definovaná ako potvrdená úplná odpoveď (complete response, CR) alebo čiastočná odpoveď (partial response, PR) na základe RECIST v1.1. Primárny cieľový ukazovateľ bol okrem toho hodnotený zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali trvanie odpovede (duration of response, DOR).

Priemerný vek bol 62 (rozsah: 36 – 84) rokov, pričom 41 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy a 52 % boli Ázijci a 37 % boli belosi. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 2 (rozsah: 1 až 7 terapií). Na začiatku malo 29 % pacientov výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 70 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1; 57 % nikdy nefajčilo; 100 % malo rakovinu v 4. štádiu a 25 % malo predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu. Pri 8 rôznych zvyškoch sa pozorovali inzercie v exóne 20; najčastejšími zvyškami boli A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) a N771 (11 %).

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v Tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v štúdii CHRYSALIS

IS = interval spoľahlivosti

^a Potvrdená odpoveď

^b Výsledky ORR a DOR podľa hodnotenia skúšajúceho boli v súlade s výsledkami uvedenými v hodnotení BICR; ORR podľa hodnotenia BICR bola 43 % (34 %, 53 %), s 3 % mierou CR a 40 % mierou PR, medián DOR podľa hodnotenia BICR bol 10,8 mesiaca (95 % IS: 6,9; 15,0) a pacienti s DOR ≥ 6 mesiacov podľa hodnotenia BICR tvorili 55 % ^c Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.

Protinádorová aktivita bola pozorovaná naprieč skúmanými podtypmi mutácií.

Immunogenicita

Protilátky proti lieku (ADA, z angl. anti-drug antibodies) boli zriedka zistené po liečbe Rybrevantom subkutánnou formou. Neboli pozorované žiadne dôkazy o vplyve ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť. Spomedzi 741 účastníkov, ktorí dostávali Rybrevant subkutánnu formu ako monoterapiu alebo ako súčasť kombinovanej liečby, bolo 66 účastníkov (9 %) pozitívnych na protilátky proti rHuPH20 vznikajúce pri liečbe. Imunogenicita voči rHuPH20 pozorovaná u týchto účastníkov nemala vplyv na farmakokinetiku amivantamabu.

Starší pacienti

Medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a pacientmi vo veku < 65 rokov sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rybrevantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s NSCLC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po subkutánnom podaní je geometrický priemer (% CV) biologickej dostupnosti amivantamabu 66,6 % (14,9 %) s mediánom času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 3 dni na základe individuálnych odhadov parametrov PK amivantamabu pre účastníkov, ktorí dostávali liek subkutánne v populačnej analýze PK.

Pri režime subkutánneho podávania každé 2 týždne bol geometrický priemer (% CV) najvyššej minimálnej koncentrácie amivantamabu po 4. týždennej dávke 335 µg/ml (32,7 %). Priemerná hodnota AUC_{1 týždeň} sa od prvej dávky do 1. dňa 2. cyklu zvýšila 3,5-násobne. Najvyššia minimálna koncentrácia amivantamabu po subkutánnom podaní v monoterapii a v kombinácii s lazertinibom sa zvyčajne pozoruje na konci týždenného dávkovania (1. deň 2. cyklu). Ustálená koncentrácia amivantamabu sa dosiahne približne v 13. týždni. Geometrický priemer (% CV) minimálnej ustálenej koncentrácie amivantamabu v 1. deň 4. cyklu bol 206 µg/ml (39,1 %).

V tabuľke 14 sú uvedené pozorované geometrické priemery (% CV) najvyšších minimálnych koncentrácií (C_trough v 1. deň 2. cyklu) a plocha pod krivkou koncentrácie v čase v 2. cykle (AUC_{deň 1-15}) po odporúčaných dávkach amivantamabu podávaných subkutánne a intravenózne u pacientov s NSCLC. Tieto cieľové ukazovatele PK boli základom na preukázanie neinferiority, ktorá podporuje premostenie z intravenóznej na subkutánnu liečbu.

Tabuľka 14: Súhrn parametrov sérovej farmakokinetiky amivantamabu u pacientov s NSCLC

(štúdia PALOMA-3)

Pri režime subkutánneho podávania každé 3 týždne bol geometrický priemer (% CV) najvyššej minimálnej koncentrácie amivantamabu po 3. týždennej dávke 438 µg/ml (26,6 %). Geometrický priemer (% CV) minimálnej ustálenej koncentrácie amivantamabu bol 208 µg/ml (35,6 %). Pri režime subkutánneho podávania každé 4 týždne bol geometrický priemer (% CV) najvyššej minimálnej koncentrácie amivantamabu po 4. týždennej dávke 350 µg/ml (30,5 %). Geometrický priemer (% CV) minimálnej ustálenej koncentrácie amivantamabu bol 131 µg/ml (55,9 %).

Distribúcia

Na základe odhadov jednotlivých parametrov PK amivantamabu pre účastníkov, ktorí ho dostávali subkutánne v populačnej analýze PK, je geometrický priemer (% CV) celkového distribučného objemu pre amivantamab podávaný subkutánne 5,69 l (23,8 %).

Eliminácia

Na základe odhadov jednotlivých parametrov PK amivantamabu pre účastníkov, ktorí ho dostávali subkutánne v populačnej analýze PK, je odhadovaný geometrický priemer (% CV) lineárneho klírensu (CL) a terminálneho polčasu spojeného s lineárnym klírensom 0,224 l/deň (26,0 %) a 18,8 dňa (34,3 %) v uvedenom poradí.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike amivantamabu v závislosti od veku (21 – 88 rokov).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou (60 ≤ klírens kreatinínu [CrCl] < 90 ml/min), stredne závažnou (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) alebo závažnou (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa nepozoroval žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené (n = 1), ale neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky. Vplyv ochorenia obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamabu nie je známy.

Porucha funkcie pečene

Je nepravdepodobné, že zmeny funkcie pečene budú mať nejaký vplyv na elimináciu amivantamabu, pretože molekuly na báze IgG1, ako je amivantamab, nie sú metabolizované pečeňovými enzýmami.

V dôsledku mierneho [(celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN) alebo (ULN < celkový bilirubín ≤ 1,5 x ULN)] alebo stredne závažného (1,5 x ULN < celkový bilirubín ≤ 3 x ULN a akékoľvek AST) poškodenia funkcie pečene nebol pozorovaný žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene sú obmedzené (n = 1), ale neexistujú dôkazy, ktoré by naznačovali, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky. Účinok závažného (celkový bilirubín > 3-násobok ULN) poškodenia funkcie pečene na farmakokinetiku amivantamabu nie je známy.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika amivantamabu u pediatrických pacientov nebola skúmaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Karcinogenita a mutagenita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na stanovenie karcinogénneho potenciálu amivantamabu. Bežné štúdie genotoxicity a karcinogenity nie sú vo všeobecnosti aplikovateľné na biologické liečivá, keďže veľké bielkoviny sa nemôžu rozptýliť do buniek a nemôžu interagovať s DNA alebo chromozómovým materiálom.

Reprodukčná toxikológia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili účinky na reprodukciu a vývoj plodu; na základe mechanizmu účinku však amivantamab môže spôsobiť poškodenie plodu alebo vývojové anomálie. Ako sa uvádza v literatúre, redukcia, eliminácia alebo narušenie embryofetálnej alebo materskej signalizácie EGFR môže zabrániť implantácii, spôsobiť stratu embrya alebo plodu v rôznych štádiách gravidity (účinkami na placentárny vývoj), spôsobiť vývojové anomálie vo viacerých orgánoch alebo predčasnú smrť prežívajúcich plodov. Podobne zacielenie na MET alebo jeho ligand hepatocytový rastový faktor (HGF) bolo embryonálne smrteľné pre vážne defekty v placentárnom vývoji a u plodov sa prejavili defekty vo vývoji svalov vo viacerých orgánoch. Je známe, že ľudský IgG1 prechádza placentou, preto má amivantamab potenciál prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20)

Dihydrát disodnej soli EDTA

Ľadová kyselina octová

L-metionín

Polysorbát 80 (E433)

Trihydrát octanu sodného

Sacharóza

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka

2 roky

Pripravená striekačka

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná do 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C a následne do 24 hodín pri teplote 15 °C až 30 °C. Z mikrobiologického hľadiska platí, že ak spôsob prípravy dávky nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, sú časy a podmienky uchovávania na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania po príprave injekčnej striekačky, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 1 600 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

14 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 2 240 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

15 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 2 400 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

22 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s odklápacím viečkom s obsahom 3 520 mg amivantamabu. Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rybrevant subkutánna forma je len na jednorazové použitie a je pripravený na použitie.

Injekčný roztok sa má pripraviť pomocou aseptickej techniky nasledovne:

Príprava

• Na základe východiskovej hmotnosti pacienta stanovte potrebnú dávku a potrebnú injekčnú liekovku (liekovky) s Rybrevantom subkutánnou formou (pozri časť 4.2). • Pri dávkovaní každé 4 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 600 mg od 1. do 4. týždňa, potom 3 520 mg každé 4 týždne počnúc 5. týždňom. Pacienti s hmotnosťou ≥ 80 kg dostávajú 2 240 mg týždenne od 1. do 4. týždňa, potom 4 640 mg každé 4 týždne počnúc 5. týždňom. • Pri dávkovaní každé 2 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 600 mg a pacienti s hmotnosťou ≥ 80 kg dostávajú 2 240 mg týždenne od 1. do 4. týždňa a potom každé 2 týždne počnúc 5. týždňom.
• Pri dávkovaní každé 3 týždne pacienti s hmotnosťou < 80 kg dostávajú 1 600 mg 1. deň 1. týždňa, potom 2 400 mg týždenne od 2. do 4. týždňa a potom každé 3 týždne počnúc 7. týždňom. Pacienti s hmotnosťou ≥ 80 kg dostávajú 2 240 mg 1. deň 1. týždňa, potom 3 360 mg týždenne od 2. do 4. týždňa a potom každé 3 týždne počnúc 7. týždňom.

• Vyberte príslušnú injekčnú liekovku s Rybrevantom subkutánnou formou z chladničky (2 °C až

  8 °C).

• Skontrolujte, či je roztok Rybrevantu bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriehľadné častice, ak došlo k zmene farby alebo ak sú v roztoku prítomné iné cudzie častice. • Rybrevant subkutánnu formu nechajte pri izbovej teplote (15 °C až 30 °C) najmenej počas 15 minút. Rybrevant subkutánnu formu nezahrievajte žiadnym iným spôsobom. Netraste. • Odoberte požadovaný objem Rybrevantu subkutánnej formy z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky vhodnej veľkosti pomocou prenosovej ihly. Menšie injekčné striekačky si vyžadujú menšiu silu počas prípravy a podávania.
• Žiadny objem injekcie nemá presiahnuť 15 ml. Dávky vyžadujúce viac ako 15 ml rozdeľte do viacerých injekčných striekačiek na približne rovnaké objemy.
• Rybrevant subkutánna forma je kompatibilný s injekčnými ihlami z nehrdzavejúcej ocele, polypropylénovými a polykarbonátovými injekčnými striekačkami a polyetylénovými, polyuretánovými a polyvinylchloridovými subkutánnymi infúznymi súpravami. Na prepláchnutie infúznej súpravy sa v prípade potreby môže použiť aj roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). • Prenosovú ihlu vymeňte za príslušnú pomôcku na prepravu alebo podanie. Na zabezpečenie jednoduchého podávania sa odporúča použiť ihlu veľkosti 21 G až 23 G alebo infúznu súpravu.

Uchovávanie pripravenej injekčnej striekačky

Pripravená injekčná striekačka sa má podať okamžite. Ak nie je možné okamžité podanie, pripravenú injekčnú striekačku uchovávajte v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C maximálne 24 hodín a následne pri izbovej teplote 15 °C až 30 °C maximálne 24 hodín. Pripravená injekčná striekačka sa má zlikvidovať, ak sa uchováva dlhšie ako 24 hodín v chladničke alebo dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote. Ak sa uchováva v chladničke, roztok má pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

Likvidácia

Tento liek je určený len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1594/002

EU/1/21/1594/003

EU/1/21/1594/004

EU/1/21/1594/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9. december 2021

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. september 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.