Xidofa 500 mg/20 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Xidofa 500 mg/20 mg

tablety s riadeným uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s riadeným uvoľňovaním obsahuje 500 mg naproxénu a 20 mg ezomeprazolu (ako trihydrát horečnatej soli ezomeprazolu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s riadeným uvoľňovaním

Žltá oválna (približne 18,3 mm na dĺžku a 9,4 mm na šírku) tableta s riadeným uvoľňovaním, na jednej strane označená čiernym nápisom „NE2“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Xidofa 500 mg/20 mg je indikovaná u dospelých na symptomatickú liečbu osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy u pacientov s rizikom vzniku žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov súvisiacich s užívaním nesteroidového protizápalového lieku (NSAID) a kde sa liečba nízkymi dávkami naproxénu alebo inými NSAID považuje za nedostatočnú.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 1 tableta (500 mg/20 mg) dvakrát denne.

Nežiaduce účinky naproxénu možno minimalizovať podávaním najnižšej účinnej dávky čo možno najkratší čas (pozri časť 4.4). U pacientov, ktorý v minulosti neboli neliečený NSAID, je potrebné zvážiť nižšiu dennú dávku naproxénu alebo iného NSAID. Na tento účel sú k dispozícii dostupné lieky vo forme nefixnej kombinácie. V prípade, že sa celková denná dávka naproxénu 1 000 mg (500 mg dvakrát denne) nepovažuje za vhodnú, majú sa použiť alternatívne terapeutické režimy s nižšou silou naproxénu alebo iných NSAID vo forme nefixnej kombinácie.

Liečba sa má užívať až do dosiahnutia individuálneho terapeutického cieľa, v pravidelných intervaloch vyhodnocovať a ukončiť v prípade, že sa nepozoruje žiaden terapeutický prínos alebo sa pozoruje zhoršenie stavu.

Vzhľadom k oneskorenému uvoľňovaniu naproxénu z enterosolventnej formy (3 – 5 hodín), Xidofa 500 mg/20 mg nie je určená na liečbu akútnych bolestivých stavov (napr. bolesti zubov). Avšak, vzplanutia osteoartritídy, reumatoidnej artritídy a ankylozujúcej spondylitídy možno liečiť Xidofou 500 mg/20 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má Xidofa 500 mg/20 mg používať opatrne so starostlivým monitorovaním funkcie obličiek. Má sa zvážiť zníženie celkovej dennej dávky naproxénu (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak sa celková denná dávka naproxénu 1 000 mg (500 mg dvakrát denne) nepovažuje za vhodnú, majú sa použiť alternatívne terapeutické režimy s nižšou silou naproxénu alebo iných NSAID vo forme nefixnej kombinácie a okrem toho sa má prehodnotiť potreba v pokračovaní gastroprotektívnej liečby.

Xidofa 500 mg/20 mg je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), keďže u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u dialyzovaných pacientov zaznamenala kumulácia metabolitov naproxénu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Xidofa 500 mg/20 mg používať opatrne a funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať. Má sa zvážiť zníženie celkovej dennej dávky naproxénu (pozri časti 4.4 a 5.2). Ak sa celková denná dávka naproxénu 1 000 mg (500 mg dvakrát denne) nepovažuje za vhodnú, majú sa použiť alternatívne terapeutické režimy s nižšou silou naproxénu alebo iných NSAID vo forme nefixnej kombinácie a okrem toho sa má prehodnotiť potreba v pokračovaní gastroprotektívnej liečby.

Xidofa 500 mg/20 mg je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Starší pacienti majú zvýšené riziko závažných nežiaducich reakcií (pozri časti 4.4 a 5.2). Má sa použiť najnižšia účinná dávka. Ak sa celková denná dávka naproxénu 1 000 mg (500 mg dvakrát denne) nepovažuje za vhodnú (napr. u starších osôb s poruchou funkcie obličiek alebo nízkou telesnou hmotnosťou), majú sa použiť alternatívne terapeutické režimy s nižšou silou naproxénu alebo iných NSAID vo forme nefixnej kombinácie a okrem toho sa má prehodnotiť potreba v pokračovaní gastroprotektívnej liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť naproxénu/ezomeprazolu u detí vo veku 0 až 18 rokov nebola stanovená. K dispozícií nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Xidofa 500 mg/20 mg sa musí prehĺtať celá a zapiť vodou. Nesmie sa deliť, žuť ani drviť.

Xidofa 500 mg/20 mg sa odporúča užívať najmenej 30 minút pred jedlom (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo substitované benzimidazoly.
• Astma, žihľavka alebo alergické reakcie indukované kyselinou acetylsalicylovou alebo inými NSAID (pozri časť 4.4) v anamnéze.
• Tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).
• Ťažká porucha funkcie pečene (napr. Child-Pugh trieda C).
• Ťažké srdcové zlyhanie.
• Ťažká porucha funkcie obličiek.
• Aktívna peptická ulcerácia (pozri časť 4.4, gastrointestinálne účinky naproxénu).
• Gastrointestinálne krvácanie, cerebrovaskulárne krvácanie alebo iné krvácavé poruchy (pozri časť 4.4, Hematologické účinky).
• Xidofa 500 mg/20 mg sa nesmie užívať súbežne s atazanavirom a nelfinavirom (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Je potrebné sa vyhnúť užívaniu Xidofy 500 mg/20 mg súčasne s inými NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 z dôvodu kumulatívneho rizika vyvolania závažných nežiaducich účinkov súvisiacich s NSAID. Xidofa 500 mg/20 mg sa môže užívať s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej (pozri tiež časť 4.5.).

Nežiaduce účinky možno minimalizovať podávaním najnižšej účinnej dávky čo možno najkratší čas potrebný na potlačenie príznakov (pozri časť 4.2 a Gastrointestinálne a kardiovaskulárne riziká nižšie).

Aby sa predišlo nadmernej liečbe, predpisujúci lekár má v klinicky významných intervaloch na základe individuálnych rizík a v závislosti od charakteristík a závažnosti základného liečeného ochorenia posúdiť, či je možná dostatočná kontrola bolesti s nižšími dávkami NSAID vo forme nefixných kombinácií.

Ak sa celková denná dávka naproxénu 1 000 mg (500 mg dvakrát denne) nepovažuje za vhodnú, majú sa použiť alternatívne terapeutické režimy s nižšou silou naproxénu alebo iných NSAID vo forme nefixnej kombinácie a okrem toho sa má prehodnotiť potreba v pokračovaní gastroprotektívnej liečby.

Rizikové faktory pre rozvoj gastrointestinálnych komplikácií súvisiacich s NSAID zahŕňajú vysoký vek, súčasné užívanie antikoagulancií, kortikosteroidov, ďalšie NSAID vrátane nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej, oslabujúce kardiovaskulárne ochorenia, infekcia Helicobacter pylori a anamnéza žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov a krvácanie do hornej časti gastrointestinálneho traktu.

U pacientov s nasledujúcimi stavmi sa má použiť naproxén len po starostlivom zvážení pomeru prínosu a rizika:

• indukovaná porfýria.
• systémový lupus erythematosus a zmiešané ochorenie spojivového tkaniva, keďže u týchto pacientov boli zaznamenané zriedkavé prípady aseptickej meningitídy.

Pacienti, ktorí dostávajú dlhodobú liečbu (najmä tí, ktorí sa liečia dlhšie ako jeden rok), majú byť pod pravidelným lekárskym dohľadom.

Starší pacienti

Naproxén: Starší ľudia majú častejší výskyt nežiaducich reakcií, najmä gastrointestinálne krvácanie a perforácia, ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.2 a 5.2). Ezomeprazolová zložka lieku Xidofa 500 mg/20 mg znižovala výskyt vredov u starších osôb.

Gastrointestinálne účinky

Naproxén: Gatrointestinálne (GI) krvácanie, ulcerácia a perforácia, ktoré môžu byť fatálne, sú opísané pri všetkých NSAID a môžu sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, a to za prítomnosti aj neprítomnosti varovných príznakov alebo predchádzajúcich závažných GI príhod v anamnéze.

Riziko GI krvácania, ulcerácie a perforácie s NSAID sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou NSAID u pacientov s anamnézou vredovej choroby, najmä v prípade, keď bola komplikovaná krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3) a u starších pacientov. U takýchto pacientov sa má začať s najnižšou možnou dávkou. U týchto pacientov, ako aj u pacientov, ktorí potrebujú súbežne užívať nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej alebo iné lieky, pri ktorých je pravdepodobné, že budú zvyšovať gastrointestinálne riziko (pozri nižšie a 4.5), treba zvážiť kombinovanú liečbu s protektívnymi liekmi (napr. mizoprostol alebo inhibítory protónovej pumpy). Ezomeprazolová zložka lieku Xidofa 500 mg/20 mg je inhibítorom protónovej pumpy.

Pacienti s GI toxicitou v anamnéze, najmä starší pacienti, majú informovať o akýchkoľvek nezvyčajných abdominálnych príznakoch (zvlášť GI krvácania), najmä v počiatočných štádiách liečby.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov liečených NSAID súbežne s liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania, akými sú napr. perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako napr. warfarín, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu alebo antiagregačné lieky, napr. kyselina acetylsalicylová (pre informácie o užívaní lieku Xidofa 500 mg/20 mg s kyselinou acetylsalicylovou v nízkych dávkach, pozri časť 4.5).

Komplikácie súvisiace s vredmi, ako napr. krvácanie, perforácia a obštrukcia, sa v klinických skúšaniach s naproxénom/ezomeprazolom nesledovali.

Ak sa u pacientov liečených liekom Xidofa 500 mg/20 mg objaví GI krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.3).

NSAID sa majú podávať opatrne u pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami v anamnéze (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), pretože môže dôjsť k exacerbácii týchto ochorení (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Ezomeprazol: V prípade akýchkoľvek varovných príznakov (napr. významný neúmyselný úbytok na telesnej hmotnosti, opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza alebo meléna) a pri podozrení na žalúdočné vredy, alebo ak boli vredy diagnostikované, je treba vylúčiť malignitu, keďže liečba horečnatou soľou ezomeprazolu môže potláčať príznaky a spôsobiť oneskorenie stanovenia diagnózy.

Dyspepsia sa môže vyskytnúť napriek tomu, že do kombinovanej tablety bol pridaný ezomeprazol (pozri časť 5.1).

Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k miernemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych infekcií ako sú Salmonella a Campylobacter (pozri časť 5.1).

Ezomeprazol, ako všetky lieky blokujúce žalúdočnú kyselinu, môže znížiť vstrebávanie vitamínu B12 (kyanokobalamín) kvôli hypo- alebo achlórhydrii. Je to potrebné vziať do úvahy pri liečbe pacientov so zníženou zásobou vitamínu B12 alebo rizikovými faktormi zníženého vstrebávania vitamínu B12 pri dlhodobej liečbe.

Kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne účinky

Naproxén: Pacientov s hypertenziou a/alebo s miernym až stredne závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním v anamnéze je potrebné náležite sledovať a poučiť, pretože v súvislosti s liečbou NSAID bola hlásená retencia tekutín a edémy.

Údaje z epidemiologických štúdií a z klinických skúšaní naznačujú, že používanie koxibov a niektorých NSAID (najmä pri vysokom dávkovaní a dlhodobej liečbe) sa môže spájať so slabo zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo náhla cievna mozgová príhoda). Aj keď údaje naznačujú, že podávanie naproxénu (v dávke 1 000 mg denne) sa spája s menším rizikom, nemožno ho celkom vylúčiť.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, kongestívnym srdcovým zlyhaním, diagnostikovanou ischemickou chorobou srdca, periférnym artériovým alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení naproxénom iba po starostlivom zvážení. Začatie dlhodobej liečby u pacientov s rizikovými faktormi vzniku kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) si rovnako vyžaduje takéto zvažovanie.

Účinky na obličky

Naproxén: Dlhodobé podávanie NSAID malo za následok renálnu papilárnu nekrózu a iné poškodenie obličiek. Renálna toxicita sa zaznamenala aj u pacientov, u ktorých majú renálne prostaglandíny kompenzačnú úlohu v udržiavaní perfúzie obličiek. U týchto pacientov môže následkom NSAID v závislosti od dávky dôjsť k zníženiu tvorby prostaglandínov a sekundárne k zníženiu prietoku krvi obličkami, čo môže urýchľovať manifestujúcu dekompenzáciu obličiek. Z tohto hľadiska sú najrizikovejší pacienti s poškodením funkcie obličiek, hypovolémiou, srdcovým zlyhaním, dysfunkciou pečene, depléciou solí, pacienti užívajúci diuretiká a ACE inhibítory alebo antagonisty angiotenzín II receptora a pacienti v staršom veku. Po vysadení liečby NSAID sa zvyčajne dosiahne stav, aký bol pred liečbou (pozri tiež nižšie, a časti 4.2 a 4.5).

Akútna tubulointersticiálna nefritída (TIN) sa pozorovala u pacientov užívajúcich lieky obsahujúce ezomeprazol a naproxén a môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby liekom Xidofa 500 mg/20 mg (pozri časť 4.8). Akútna tubulointersticiálna nefritída môže prejsť do zlyhania obličiek.

V prípade podozrenia na tubulointersticiálnu nefritídu sa musí Xidofa 500 mg/20 mg prestať podávať a okamžite sa má začať vhodná liečba.

Používanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Keďže naproxén a jeho metabolity sú vo veľkej miere (95 %) eliminované močom prostredníctvom glomerulárnej filtrácie, má sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek užívať veľmi opatrne a u týchto pacientov sa odporúča monitorovanie sérového kreatinínu a/alebo klírensu kreatinínu. Xidofa 500 mg/20 mg je kontraindikovaná u pacientov, ktorých klírens kreatinínu pred liečbou je menej ako 30 ml/min (pozri časť 4.3).

Hemodialýzou sa plazmatické koncentrácie naproxénu neznižujú, pretože naproxén sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny.

U určitých pacientov, najmä so zhoršeným prietokom krvi obličkami kvôli deplécii extracelulárneho objemu, kvôli cirhóze pečene, reštrikciám v príjme sodíka, kongestívnemu srdcovému zlyhaniu a už existujúcim obličkovým ochoreniam, je pred liečbou a počas liečby liekom Xidofa 500 mg/20 mg potrebné monitorovať renálne funkcie. Do tejto kategórie spadajú tiež niektorí starší pacienti, u ktorých sa dá predpokladať obličková nedostatočnosť a pacienti užívajúci diuretiká, ACE inhibítory alebo antagonisty angiotenzín II receptora. Má sa zvážiť zníženie dennej dávky, aby sa u týchto pacientov predišlo nadmernej kumulácii metabolitov naproxénu.

Účinky na pečeň

U pacientov užívajúcich NSAID môže dôjsť k hraničnému zvýšeniu hodnôt jedného alebo viacerých testov na funkciu pečene. Abnormality funkcie pečene môžu byť skôr výsledkom precitlivenosti než priamej toxicity. Hlásili sa zriedkavé prípady závažných pečeňových reakcií, vrátane žltačky a fatálnej fulminantnej hepatitídy, nekrózy pečene a zlyhania pečene, pričom niektoré z nich mali fatálny záver.

Hepatorenálny syndróm

U pacientov s ťažkou cirhózou pečene môže byť užívanie NSAID spojené s akútnym zlyhaním obličiek. Títo pacienti majú často aj sprievodnú koagulopatiu súvisiacu s nedostatočnou syntézou faktorov zrážanlivosti. Protidoštičkové účinky spojené s naproxénom môžu u týchto pacientov ďalej zvyšovať riziko závažného krvácania.

Hematologické účinky

Naproxén: Pacienti s poruchami zrážavosti krvi alebo pacienti dostávajúci liečbu, ktorá zasahuje do hemostázy, sa majú pri podávaní liekov s obsahom naproxénu pozorne sledovať.

Pacienti s vysokým rizikom krvácania a pacienti dostávajúci plnú antikoagulačnú liečbu (napr. derivátmi dikumarolu) môžu byť pri súbežnom podávaní liekov s obsahom naproxénu vystavení väčšiemu riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Naproxén znižuje agregáciu doštičiek a predlžuje čas krvácania. Pri stanovovaní času krvácania je potrebné brať tento účinok do úvahy.

Ak sa u pacientov užívajúcich Xidofu 500 mg/20 mg vyskytne akékoľvek aktívne a klinicky významné krvácanie, je potrebné liečbu ukončiť.

Účinky na oči

Naproxén: Vzhľadom na to, že v štúdiách na zvieratách sa pri podávaní NSAID zistili nežiaduce účinky na oči, odporúča sa vyšetrenie u oftalmológa v prípade, že nastane akákoľvek zmena alebo porucha videnia.

Dermatologické účinky

Naproxén: V súvislosti s užívaním NSAID sa veľmi zriedkavo hlásili závažné kožné reakcie, niektoré fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndróm (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko týchto reakcií je najvyššie na začiatku liečby; vo väčšine prípadov k nim dochádza v priebehu prvého mesiaca liečby. U pacientov užívajúcich NSAID bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a so systémovým príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Pri prvom výskyte kožných vyrážok, mukóznych lézií alebo akýchkoľvek iných prejavov hypersenzitivity sa má liečba liekom Xidofa 500 mg/20 mg natrvalo ukončiť.

Ezomeprazol: Užívanie inhibítorov protónovej pumpy je spojené s veľmi zriedkavými prípadmi subakútneho kožného lupus erythematosus (subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE). Ak sa vyskytnú lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku a ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má okamžite vyhľadať lekársku pomoc a zdravotnícky pracovník má zvážiť ukončenie liečby Xidofou 500 mg/20 mg. SCLE po predchádzajúcej liečbe inhibítorom protónovej pumpy môže zvýšiť riziko SCLE s inými inhibítormi protónovej pumpy.

Závažné kožné nežiaduce reakcie (Serious cutaneous adverse reactions, SCAR)

Ezomeprazol: V súvislosti s liečbou ezomeprazolom boli veľmi zriedkavo.hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR), ako je multiformný erytém (EM), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) a reakcia zapríčinená liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné.

Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií EM/SJS/TEN/DRESS a keď spozorujú akékoľvek takéto prejavy alebo príznaky, majú ihneď vyhľadať lekársku pomoc od svojho lekára. Liečba ezomeprazolom sa má ihneď ukončiť pri prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a podľa potreby sa má zabezpečiť ďalšia lekárska starostlivosť/dôsledné sledovanie. U pacientov s EM/SJS/TEN/DRESS sa liečba nemá opätovne začať.

Anafylaktické (anafylaktoidné) reakcie

Naproxén: U citlivých jedincov sa môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie. Anafylaktické (anafylaktoidné) reakcie sa môžu vyskytovať tak u pacientov, ktorí majú v anamnéze precitlivenosť na kyselinu acetylsalicylovú, iné NSAID alebo lieky s obsahom naproxénu, ako aj u pacientov bez tejto anamnézy. Môžu sa vyskytnúť aj u jedincov, ktorí majú v anamnéze angioedém, bronchospastickú reaktivitu (napr. astmu), rinitídu alebo nosové polypy.

Diagnostikovaná astma

Naproxén: Užívanie kyseliny acetylsalicylovej u pacientov s astmou citlivou na kyselinu acetylsalicylovú súvisí s ťažkým bronchospazmom, ktorý môže byť fatálny. Keďže u takýchto pacientov s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú sa hlásila skrížená reaktivita, vrátane bronchospazmu, medzi kyselinou acetylsalicylovou a ďalšími NSAID, Xidofa 500 mg/20 mg sa nemá podávať pacientom s precitlivenosťou na kyselinu acetylsalicylovú (pozri časť 4.3) a pacientom s diagnostikovanou astmou sa má podávať opatrne.

Zápal

Naproxén: Antipyretické a protizápalové účinky naproxénu môžu znižovať horúčku a potláčať iné prejavy zápalu, čo oslabuje ich diagnostický význam.

Plodnosť u žien

Užívanie Xidofy 500 mg/20 mg, ako u všetkých známych liekov, ktoré inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, môže narušiť ženskú plodnosť a neodporúča sa u žien, ktoré sa snažia otehotnieť. U žien, ktoré majú ťažkosti s otehotnením alebo sú vyšetrované na neplodnosť, sa má zvážiť ukončenie užívania lieku Xidofa 500 mg/20 mg (pozri časť 4.6).

Kombinácia s inými liekmi

Súčasné podávanie atazanaviru s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak je kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy posúdená ako nevyhnutná, odporúča sa dôsledné klinické monitorovanie (napr. vírusové zaťaženie) v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonaviru; ezomeprazol 20 mg sa nemá prekročiť a preto sa Xidofa 500 mg/20 mg nesmie užívať súčasne s atazanavirom (pozri časť 4.3).

Ezomeprazol je inhibítor CYP2C19. Pri začatí alebo ukončení liečby s ezomeprazolom sa má uvažovať o potenciáli pre interakcie s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP2C19. Pozorovala sa interakcia medzi klopidogrelom a ezomeprazolom (pozri časť 4.5). Klinický význam tejto interakcie je neistý. Ako preventívne opatrenie je potrebné zabrániť súbežnému užívaniu ezomeprazolu a klopidogrelu.

Hypomagneziémia

Závažná hypomagneziémia bola hlásená u pacientov liečených inhibítormi protónovej pumpy (PPI), ako je ezomeprazol, po dobu najmenej tri mesiace, ale vo väčšine prípadov po dobu jedného roka. Môžu sa vyskytnúť závažné prejavy hypomagneziémie, ako je únava, tetánia, delírium, kŕče, závraty a ventrikulárna arytmia, ktoré ale môžu začať nenápadne a môžu byť prehliadnuté. U väčšiny pacientov sa hypomagneziémia zlepšila po náhrade horčíka a vysadení PPI. U pacientov, u ktorých sa očakáva dlhodobá liečba alebo ktorí užívajú PPI súčasne s digoxínom alebo liekmi, ktoré môžu spôsobiť hypomagneziémiu (napr. diuretiká), majú zdravotnícki pracovníci zvážiť meranie hladín horčíka pred začatím a pravidelne počas liečby PPI.

Zlomeniny kostí

Inhibítory protónovej pumpy, najmä ak sa užívajú vo vysokých dávkach a dlhodobo (≥ 1 rok), môžu mierne zvýšiť riziko zlomeniny bedra, zápästia a chrbtice, predovšetkým u starších ľudí alebo pacientov s inými známymi rizikovými faktormi. Pozorovacie štúdie naznačujú, že inhibítory protónovej pumpy môžu zvýšiť celkové riziko zlomenín o 10 – 40%. Časť tohto zvýšenia môže byť spôsobená inými rizikovými faktormi. Pacientom s rizikom osteoporózy sa má poskytnúť starostlivosť podľa súčasných klinických odporúčaní a majú mať dostatočný príjem vitamínu D a vápnika.

Interferencia s laboratórnymi výsledkami

Zvýšená hladina chromogranínu A (CgA) môže interferovať s vyšetrovaním neuroendokrinných nádorov. Aby sa predišlo tejto interferencii, liečba Xidofou 500 mg/20 mg sa má zastaviť aspoň 5 dní pred meraním CgA (pozri časť 5.1). Ak sa hladiny CgA a gastrínu po počiatočnom meraní nevrátili do referenčného rozsahu, merania sa majú zopakovať 14 dní po ukončení liečby inhibítorom protónovej pumpy.

Xidofa 500 mg/20 mg obsahuje sodík

Xidofa 500 mg/20 mg obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikácie súbežného podávania (pozri časť 4.3)

Antiretrovírusové liečivá

Zaznamenali sa hlásenia o interakcii omeprazolu, racemátu D+S omeprazolu (ezomeprazolu), s niektorými antiretrovírusovými liečivami. Klinický význam a mechanizmy týchto interakcií nie sú vždy známe. Zvýšené pH v žalúdku počas liečby omeprazolom môže meniť absorpciu antiretrovírusového liečiva. K ďalším možným mechanizmom interakcií dochádza prostredníctvom CYP 2C19. V prípade niektorých antiretrovírusových liečiv, ako je napr. atazanavir a nelfinavir, sa hlásili pri súbežnom podávaní s omeprazolom znížené hladiny v sére. Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg raz denne) s atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg zdravým dobrovoľníkom malo za následok podstatné zníženie expozície atazanaviru (približne 75% pokles AUC, c_max a c_min). Zvýšenie dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vplyv omeprazolu na expozíciu atazanaviru. Súčasné podávanie omeprazolu (40 mg denne) znížilo priemernú AUC, c_max a c_min nelfinaviru o 36 − 39 %; priemerná AUC, c_max a c_min farmakologicky aktívneho metabolitu M8 sa znížili o 75 − 92 %.

Pri iných antiretrovírusových liečivách, ako je napr. sakvinavir, sa hlásili zvýšené hladiny v sére. Je tiež niekoľko antiretrovírusových liečiv, u ktorých boli pri súbežnom podávaní s omeprazolom hlásené nezmenené sérové hladiny.

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s naproxénom/ezomeprazolom a atazanavirom. Kvôli podobným farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostiam omeprazolu a ezomeprazolu sa súbežné podávanie atazanaviru alebo nelfinaviru s ezomeprazolom neodporúča a súbežné podanie s Xidofou 500 mg/20 mg je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Iné analgetiká vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2

Súbežnému užívanie dvoch alebo viacerých NSAID je potrebné sa vyhnúť, pretože to môže zvýšiť riziko nežiaducich účinkov, najmä gastrointestinálnych vredov a krvácania. Súbežné užívanie Xidofy 500 mg/20 mg s inými NSAID, s výnimkou nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej (≤ 325 mg/deň), sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Acetylsalicylová kyselina

Xidofa 500 mg/20 mg sa môže podávať s nízkymi dávkami acetylsalicylovej kyseliny (≤ 325 mg/deň). V klinických skúšaniach sa u pacientov užívajúcich naproxén/ezomeprazol v kombinácii s nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej nezvýšil výskyt žalúdočných vredov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi naproxén/ezomeprazol samotné (pozri časť 5.1). Súbežné užívanie kyseliny acetylsalicylovej a Xidofy 500 mg/20 mg však môže zvyšovať riziko závažných nežiaducich účinkov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Klinické farmakodynamické údaje naznačujú, že súbežné užívanie naproxénu viac ako jeden deň po sebe môže inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na aktivitu krvných doštičiek a táto inhibícia môže pretrvávať až niekoľko dní po ukončení liečby naproxénom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

Takrolimus

Tak ako pri iných NSAID, existuje možné riziko nefrotoxicity, ak sa naproxén podáva spolu s takrolimom. Bolo hlásené, že súbežné podávanie ezomeprazolu zvyšuje sérové hladiny takrolimu. Počas liečby Xidofou 500 mg/20 mg sa má dôkladne monitorovať koncentrácia takrolimu, ako aj funkcia obličiek (klírens kreatinínu) a v prípade potreby sa má dávkovanie takrolimu upraviť.

Cyklosporín

Tak ako pri iných NSAID, sa pri súbežnom podaní s cyklosporínom odporúča sa postupovať opatrne vzhľadom na zvýšené riziko nefrotoxicity.

Diuretiká

Klinické skúšania, ako aj sledovania po uvedení na trh ukázali, že NSAID môžu u niektorých pacientov znižovať natriuretický účinok furosemidu a tiazidov. Táto odpoveď sa pripisuje inhibícii syntézy prostaglandínov v obličkách. Počas súbežnej liečby s NSAID je potrebné sledovať pacienta so zreteľom na prejavy zlyhávania obličiek, ako aj zaistenie diuretickej účinnosti (pozri časť 4.4).

Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI)

Súbežné podávanie NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, a SSRI, zvyšuje riziko vzniku gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

Kortikosteroidy

Kombinácia NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, a kortikosteroidov predstavuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania. Súbežné podávanie NSAID a kortikosteroidov si vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).

ACE inhibítory/Antagonisty angiotenzín II receptorov

Hlásenia naznačujú, že NSAID môžu znižovať antihypertenzný účinok ACE inhibítorov a antagonistov angiotenzín II receptorov. NSAID môžu tiež zvyšovať riziko poruchy funkcie obličiek spojené s užívaním ACE inhibítorov alebo antagonistov angiotenzín II receptorov. Kombinácia NSAID a ACE-inhibítorov alebo antagonistov angiotenzín II receptora sa má podávať opatrne pacientom, ktorí sú starší, s depléciou objemu alebo s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Digoxín

NSAID môžu zvyšovať hladinu srdcových glykozidov v plazme, ak sa podávajú so srdcovými glykozidmi ako digoxín.

Lítium

NSAID spôsobovali zvýšenie hladiny lítia v plazme a zníženie renálneho klírensu lítia. Tieto účinky sa pripisujú inhibícii syntézy prostaglandínov v obličkách pôsobením NSAID. Preto je pri súbežnom podávaní NSAID a lítia potrebné sledovať pacientov na prejavy toxicity lítia.

Metotrexát

Pri podávaní spolu s inhibítormi protónovej pumpy sa u niektorých pacientov hlásilo zvýšenie hladín metotrexátu. Bolo hlásené, že NSAID znižujú tubulárnu sekréciu metotrexátu u zvierat. To môže naznačovať, že ezomeprazol aj naproxén môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu. Klinický význam bude pravdepodobne väčší u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky metotrexátu a u pacientov s dysfunkciou obličiek. Pri súbežnom podávaní Xidofy 500 mg/20 mg s metotrexátom je potrebná opatrnosť. Pri podávaní vysokých dávok metotrexátu sa odporúča dočasné vysadenie Xidofy 500 mg/20 mg.

Deriváty sulfonylmočoviny, hydantoíny

Naproxén sa značne viaže na albumíny v plazme; preto sa môže teoreticky predpokladať interakcia s inými liečivami viazanými na albumíny, akými sú napr. deriváty sulfonylmočoviny a hydantoíny. Pacienti súbežne užívajúci naproxén a hydantoín, sulfónamid alebo derivát sulfonylmočoviny sa majú sledovať z hľadiska prípadnej potreby úpravy dávky.

Klopidogrel

Výsledky štúdií na zdravých jedincoch ukázali farmakokinetickú (FK)/farmakodynamickú (FD) interakciu medzi klopidogrelom (300 mg nasycovacia dávka/75 mg denná udržiavacia dávka) a ezomeprazolom (40 mg p.o. denne), čo vedie k zníženej expozícii aktívnemu metabolitu klopidogrelu v priemere o 40 %, čo vedie k zníženiu maximálnej inhibície (ADP indukovanej) agregácie krvných doštičiek v priemere o 14 %.

V štúdii na zdravých jedincoch sa expozícia aktívneho metabolitu klopidogrelu znížila takmer o 40 %, keď sa fixná kombinácia 20 mg ezomeprazolu a 81 mg kyseliny acetylsalicylovej podávala s klopidogrelom v porovnaní so samotným klopidogrelom. Avšak maximálne hladiny inhibície (ADP indukovanej) agregácie krvných doštičiek u týchto subjektov boli rovnaké v oboch skupinách.

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie interakcie medzi klopidogrelom a fixnou kombináciou dávky naproxén/ezomeprazol.

Z oboch pozorovacích a klinických štúdií sa hlásili nekonzistentné údaje na klinické dôsledky tejto FK/FD interakcie, pokiaľ ide o významné kardiovaskulárne príhody. Ako preventívne opatrenie je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu Xidofy 500 mg/20 mg s klopidogrelom (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá a inhibítory agregácie trombocytov

NSAID môžu zvyšovať účinky perorálnych antikoagulancií (napr. warfarínu, dikumarolu), heparínov a inhibítorov agregácie trombocytov (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu pacientom, ktorí boli liečení warfarínom, sa zistilo, že napriek miernemu zvýšeniu minimálnej plazmatickej koncentrácie menej účinného R-izoméru warfarínu boli koagulačné časy na konci dávkovacieho intervalu v prijateľnom rozsahu. V období po uvedení na trh sa však počas súbežnej liečby s warfarínom v ojedinelých prípadoch zaznamenalo klinicky významné zvýšenie INR. Odporúča sa starostlivé monitorovanie pri začatí a ukončení liečby warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi.

Blokátory betareceptorov

Naproxén a iné NSAID môžu znižovať antihypertenzný účinok propranololu a iných betablokátorov.

Probenecid

Súbežne podávaný probenecid zvyšuje hladiny aniónov naproxénu v plazme a významne predlžuje jeho plazmatický polčas.

Liečivá s absorpciou závislou od žalúdočnej pH

Znížená acidita v žalúdku počas liečby ezomeprazolom a inými inhibítormi protónovej pumpy môže znižovať alebo zvyšovať absorpciu liečiv, ak je mechanizmus absorpcie závislý od pH žalúdka. Rovnako ako pri iných liekoch, ktoré znižujú žalúdočnú kyslosť, absorpcia liekov, ako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a erlotinib sa môže počas liečby ezomeprazolom znížiť, zatiaľ čo absorpcia liekov, ako je digoxín, sa môže zvýšiť. Súbežnému užívaniu s posakonazolom a erlotinibom sa treba vyhnúť. Súbežná liečba omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom u zdravých jedincov zvýšila biologickú dostupnosť digoxínu o 10 % (až 30 % u dvoch z desiatich jedincov).

Ďalšie informácie týkajúce sa liekových interakcií

V skúšaniach hodnotiacich súbežné podávanie ezomeprazolu s naproxénom (neselektívny NSAID) alebo rofekoxibom (COX-2 selektívny NSAID) sa nezistili žiadne klinicky relevantné interakcie.

Rovnako ako pri iných NSAID môže súbežné podávanie kolestyramínu oneskorovať absorpciu naproxénu.

U zdravých dobrovoľníkov súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu malo za následok 32 % zvýšenie plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) a 31 % predĺženie polčasu vylučovania (t_1/2), ale nedošlo k významnému zvýšeniu maximálnych plazmatických hladín cisapridu. Slabo predĺžený QTc interval, ktorý sa pozoroval po podaní cisapridu v monoterapii, sa ďalej nepredlžoval, keď sa cisaprid podával v kombinácii s ezomeprazolom (pozri tiež časť 4.4). Zistilo sa, že ezomeprazol nemá klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilínu a chinidínu.

Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým metabolizujúci ezomeprazol. Ezomeprazol sa metabolizuje aj prostredníctvom CYP3A4. V súvislosti s týmito enzýmami sa pozorovalo nasledovné:

• Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu malo za následok 45 % zníženie klírensu diazepamu ako substrátu pre CYP2C19. Klinický význam tejto interakcie je nepravdepodobný.
• Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu malo za následok 13 % zvýšenie minimálnych plazmatických hladín fenytoínu u pacientov s epilepsiou.
• Súbežné podávanie ezomeprazolu a kombinovaného inhibítora CYP2C19 aj CYP3A4, akým je vorikonazol, môže mať za následok až zdvojnásobenie expozície ezomeprazolu.
• Súbežné podávanie ezomeprazolu s inhibítorom CYP3A4, klaritromycínom (500 mg dvakrát denne) malo za následok zdvojnásobenie expozície (AUC) ezomeprazolu.

Žiadny z týchto prípadov si nevyžaduje úpravu dávky ezomeprazolu.

Lieky, o ktorých je známe, že indukujú CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo oboje (ako je rifampicín a ľubovník bodkovaný), môžu viesť k zníženiu sérových hladín ezomeprazolu zvýšením metabolizmu ezomeprazolu.

Omeprazol, ako aj ezomeprazol, pôsobia ako inhibítory CYP2C19. Omeprazol podávaný v dávkach 40 mg zdravým jedincom v skríženej štúdii zvýšil c_max cilostazolu o 18 % a AUC o 26 % a jedného z jeho aktívnych metabolitov o 29 % a 69 % v uvedenom poradí.

Štúdie na zvieratách ukazujú, že NSAID môžu zvýšiť riziko vzniku kŕčov spojených s chinolónovými antibiotikami. Pacienti užívajúci chinolóny môžu mať zvýšené riziko vzniku kŕčov.

Interakcie liečiva s výsledkami laboratórnych testov

Naproxén môže znižovať agregáciu krvných doštičiek a predlžovať čas krvácania. Tento účinok je potrebné mať na zreteli pri stanovovaní časov krvácania.

Podávanie naproxénu môže mať za následok zvýšené hodnoty 17-ketosteroidov v moči spôsobené interakciou medzi liečivom a/alebo jeho metabolitmi s m-dinitrobenzénom používaným v tomto teste.

Hoci sa nezdá, že by merania 17-hydroxykortikosteroidov (Porterov-Silberov test) boli umelo zmenené, pred vykonaním testov funkcie nadobličiek za použitia Porterovho-Silberovho testu sa odporúča liečbu naproxénom dočasne prerušiť na 72 hodín.

Naproxén môže interferovať aj s niektorými testami na stanovenie kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (5HIAA) v moči.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Naproxén:

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nepriaznivý vplyv na tehotenstvo a/alebo embryonálny/fetálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu a kardiálnych malformácií a gastroschízy po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku tehotenstva. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a s dĺžkou trvania terapie. Pri zvieratách sa preukázalo, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšeniu pred- a postimplantačných strát a k embryofetálnej letalite. Okrem toho, po podaní inhibítorov syntézy prostaglandínov zvieratám počas obdobia organogenézy sa hlásil zvýšený výskyt rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych (pozri časť 5.3).

Ženám, ktoré sa snažia otehotnieť alebo počas prvého a druhého trimestra gravidity, sa Xidofa 500 mg/20 mg nemá podávať, pokiaľ potencionálny prínos pre pacientku nepreváži potencionálne riziko pre plod. Od 20. týždňa tehotenstva môže užívanie Xidofy 500 mg/20 mg spôsobiť oligohydramnión v dôsledku poruchy funkcie obličiek plodu. Táto situácia sa môže objaviť krátko po začatí liečby a je zvyčajne reverzibilná po jej ukončení. Okrem toho boli hlásené prípady zúženia ductus arteriosus po liečbe v druhom trimestri, ktoré väčšinou ustúpili po ukončení liečby. Ak naproxén užíva žena, ktorá sa snaží otehotnieť, alebo počas prvého a druhého trimestra tehotenstva, dávka má byť čo najnižšia a dĺžka liečby čo najkratšia. Po expozícii lieku Xidofa 500 mg/20 mg počas niekoľkých dní od 20. gestačného týždňa sa má zvážiť predpôrodné monitorovanie zamerané na oligohydramnión a zúženie ductus arteriosus. Ak sa zistí oligohydramnión alebo zúženie ductus arteriosus, liečba liekom Xidofa 500 mg/20 mg sa má ukončiť.

Počas tretieho trimestra gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov spôsobiť u plodu:

• kardiopulmonálnu toxicitu (predčasné zúženie/uzavretie ductus arteriosus a pľúcnu hypertenziu);
• renálnu dysfunkciu (pozri vyššie);

u matky a novorodenca na konci tehotenstva:

• možné predĺženie času krvácania, antiagregačný účinok, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach;
• inhibíciu kontrakcií maternice, čo vedie k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

Preto je užívanie Xidofy 500 mg/20 mg počas 3. trimestra gravidity kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ezomeprazol:

Existuje obmedzené množstvo údajov o použití ezomeprazolu u tehotných žien. Údaje o podaní racemickej zmesi omeprazolu väčšiemu počtu tehotných žien vychádzajú z epidemiologických štúdií a nepoukazujú na žiadne malformačné ani fetotoxické účinky. Štúdie s ezomeprazolom na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na embyofetálny vývoj. Štúdie s racemickou zmesou na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, pôrod alebo postnatálny vývoj.

Dojčenie

Naproxén sa do ľudského mlieka vylučuje v malom množstve. Nie je známe, či sa ezomeprazol vylučuje do ľudského mlieka. Uverejnená kazuistika o racemickej zmesi omeprazolu poukazuje na vylučovanie malého množstva do ľudského materského mlieka (dávka upravená vzhľadom na hmotnosť < 7 %). Xidofa 500 mg/20 mg sa nemá užívať v období dojčenia.

Fertilita

Použitie NSAID, ako je naproxén, môže zhoršiť ženskú plodnosť. Použitie Xidofy 500 mg/20 mg sa neodporúča u žien, ktoré sa snažia otehotnieť (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Naproxén/ezomeprazol ma malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; na základe toho, niektoré nežiaduce účinky (napr. závraty) hlásené po užívaní naproxénu/ezomeprazolu môžu znížiť schopnosť reagovať.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Ezomeprazol s okamžitým uvoľňovaním bol pridaný do tabletovej liekovej formy, aby znižoval výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov naproxénu. Zistilo sa, že Xidofa 500 mg/20 mg významne znižuje výskyt žalúdočných vredov a nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu spojených s užívaním NSAID v porovnaní s naproxénom podávaným samostatne (pozri časť 5.1).

V porovnaní s dobre zdokumentovanými profilmi bezpečnosti jednotlivých liečiv naproxénu a ezomeprazolu sa počas liečby naproxénom/ezomeprazolom v celkovej populácii v skúšaní (n = 1 157) nezaznamenali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa frekvencie ich výskytu a podľa tried orgánových systémov.

Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/10 000), veľmi zriedkavé (˂ 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Naproxén/ezomeprazol

U pacientov užívajúcich naproxén/ezomeprazol boli počas klinických skúšaní hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

*ako sa zistilo pravidelnou rutinnou endoskopiou

Naproxén

V priebehu klinických skúšaní a v hláseniach po uvedení na trh sa u pacientov užívajúcich naproxén zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky.

Ezomeprazol

V priebehu klinických skúšaní a v hláseniach po uvedení na trh sa u pacientov užívajúcich gastrorezistentný ezomeprazol zaznamenali alebo boli podozrenia na nasledujúce nežiaduce účinky. Žiadne z nich nevykazovali závislosť od dávky.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Naproxén

Údaje z klinických skúšaní a z epidemiologických štúdií naznačujú, že používanie koxibov a niektorých NSAID (najmä pri veľkých dávkach a dlhodobej liečbe) sa môže spájať so slabo zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo náhla cievna mozgová príhoda). Aj keď údaje naznačujú, že podávanie naproxénu (v dávke 1 000 mg denne) sa môžu spájať s menším rizikom, nemožno ho celkom vylúčiť (pozri časť 4.4).

Opuchy, hypertenzia a srdcové zlyhanie boli hlásené v súvislosti s liečbou NSAID.

Najčastejšie sa pozorovali nežiaduce účinky, ktoré sa týkajú gastrointestinálneho traktu. Najmä u starších ľudí sa môžu vyskytnúť peptické vredy, perforácia alebo gastrointestinálne krvácanie, niekedy fatálne (pozri časť 4.4). Nevoľnosť, vracanie, hnačka, nadúvanie, zápcha, dyspepsia, bolesť brucha, meléna, hemateméza, ulcerózna stomatitída, exacerbácia kolitídy a Crohnovej choroby sa hlásili po podaní (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Menej často sa pozorovala gastritída.

Xidofa 500 mg/20 mg bola vyvinutá s ezomeprazolom na zníženie výskytu gastrointestinálnych nežiaducich účinkov z naproxénu a preukázalo sa výrazné zníženie výskytu žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov a nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu spojených s užívaním NSAID v porovnaní s naproxénom podávaným samostatne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa predávkovania naproxénom/ezomeprazolom.

Predpokladá sa, že všetky účinky z predávkovania naproxénom/ezomeprazolom sú hlavne účinkami vyplývajúcimi z predávkovania naproxénom.

Príznaky

Súvisiace s predávkovaním naproxénom

Významné predávkovanie naproxénom sa môže prejavovať letargiou, závratmi, ospalosťou, bolesťou v epigastriu, abdominálnymi ťažkosťami, pálením záhy, poruchami trávenia, nevoľnosťou, prechodnými zmenami pečeňových funkcií, hypoprotrombinémiou, dysfunkciou obličiek, metabolickou acidózou, apnoe, dezorientáciou alebo vracaním.

Môže sa vyskytnúť gastrointestinálne krvácanie. Môže sa objaviť hypertenzia, akútne zlyhanie obličiek, respiračná depresia a kóma, čo je však zriedkavé. Pri užívaní NSAID sa hlásili anafylaktoidné reakcie a môžu sa vyskytnúť po predávkovaní. U malého počtu pacientov sa vyskytli kŕče, avšak nie je zrejmé, či súviseli alebo nesúviseli s užívaním lieku. Nie je známe, aká dávka lieku by mohla ohroziť život pacienta.

Súvisiace s predávkovaním ezomeprazolom

Príznaky opísané v súvislosti s úmyselným predávkovaním ezomeprazolom (obmedzené skúsenosti s prekročením dávky 240 mg/deň) sú prechodné. Jednotlivé dávky ezomeprazolu 80 mg nespôsobili žiadne komplikácie.

Liečba predávkovania

Súvisiaca s naproxénom

Pacientom po predávkovaní NSAID sa má poskytnúť symptomatická a podporná liečba, najmä pokiaľ ide o GI účinky a poškodenie obličiek. Nie sú k dispozícii žiadne špecifické antidotá.

Hemodialýzou sa nezníži koncentrácia naproxénu v plazme vzhľadom na silnú väzbu na bielkoviny. U pacientov s príznakmi predávkovania prijatých do 4 hodín po užití liečiva a/alebo po užití nadmernej dávky možno vyvolať vracanie a/alebo podať aktívne uhlie (60 až 100 g dospelým, 1 až 2 g/kg u detí) a/alebo osmotické preháňadlo. Nútená diuréza, alkalizácia moču alebo hemoperfúzia môžu byť kvôli silnej väzbe na bielkoviny neúčinné.

Súvisiaca s ezomeprazolom

Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ezomeprazol sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny, preto nie je ľahko dialyzovateľný. Ako pri akomkoľvek predávkovaní, liečba má byť symptomatická a majú sa použiť všeobecné podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: naproxén a ezomeprazol; ATC kód: M01AE52

Mechanizmus účinku

Xidofa 500 mg/20 mg bola vyvinutá ako tableta so sekvenčným uvoľňovaním, v ktorom sa kombinuje vrstva s okamžitým uvoľňovaním horečnatej soli ezomeprazolu a jadro tablety s oneskoreným uvoľňovaním gastrorezistentného naproxénu. Výsledkom je, že ezomeprazol sa v žalúdku rozpúšťa skôr ako naproxén v tenkom čreve. Gastrorezistentný obal zabraňuje uvoľňovaniu naproxénu pri hodnotách pH nižších ako 5, čím poskytuje ochranu pred možnou lokálnou toxicitou naproxénu v žalúdku.

Vzhľadom na neskoršie uvoľňovanie naproxénu, naproxén/ezomeprazol nie je určený na liečbu akútnej bolesti a ani sa v tejto indikácii neskúmal.

Naproxén je NSAID s analgetickými a antipyretickými vlastnosťami. Mechanizmus účinku aniónu naproxénu, obdobne ako v prípade iných NSAID, nie je úplne známy, ale môže súvisieť s inhibíciou prostaglandín syntetázy.

Ezomeprazol je S-enantiomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného mechanizmu účinku. Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje H⁺K⁺-ATPázu, protónovú pumpu a inhibuje bazálnu i stimulovanú sekréciu kyseliny.

Farmakodynamické účinky

Účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny

Optimálny účinok (udržiavanie vysokého pH v žalúdku) sa dosiahol pri naproxéne/ezomeprazole s obsahom 20 mg ezomeprazolu. Po 9 dňoch pri dávkovaní naproxénu/ezomeprazolu dvakrát denne sa u zdravých dobrovoľníkov pH v žalúdku udržalo vyššie ako 4 priemerne 17,1 hodiny (SD 3,1). Príslušná hodnota pre ezomeprazol 20 mg bola 13,6 hodiny (SD 2,4).

Iné účinky spojené s inhibíciou sekrécie kyseliny

Počas terapie liečivami potláčajúcimi sekréciu kyseliny stúpa hladina gastrínu v sére ako reakcia na zníženú sekréciu kyseliny. Chromogranín A (CgA) sa tiež zvyšuje v dôsledku zníženej kyslosti žalúdka. Zvýšená hladina CgA môže interferovať s vyšetrovaním neuroendokrinných nádorov. Dostupné publikované dôkazy naznačujú, že inhibítory protónovej pumpy sa majú vysadiť 5 dní až 2 týždne pred meraním CgA. To má umožniť, aby sa hladiny CgA, ktoré by mohli byť falošne zvýšené po liečbe PPI, vrátili do referenčného rozsahu.

U niektorých pacientov sa počas dlhodobej liečby ezomeprazolom pozoroval zvýšený počet buniek podobných enterochromafínu (enterochromaffin-like, ECL), ktoré pravdepodobne súvisia so zvýšenými hladinami gastrínu v sére. Zistenia sa nepovažujú za klinicky významné.

Počas dlhodobého podávania látok tlmiacich sekréciu sa opísal o niečo častejší výskyt glandulárnych cýst v žalúdku. Tieto zmeny sú fyziologickým dôsledkom výraznej inhibície sekrécie kyseliny, sú benígne a javia sa ako reverzibilné.

Znížená kyslosť žalúdka spôsobená z akýchkoľvek príčin vrátane pôsobenia inhibítorov protónovej pumpy zvyšuje v žalúdku počet baktérií normálne prítomných v gastrointestinálnom trakte. Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k mierne zvýšenému riziku gastrointestinálnych infekcií, ako sú Salmonella a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientov možno aj Clostridium difficile.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Vo všetkých klinických štúdiách, naproxén/ezomeprazol užívalo 491 pacientov po dobu 6 mesiacov a 135 pacientov po dobu 12 mesiacov.

Vo dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt žalúdočných a dvanástnikových vredov významne nižší po liečbe naproxénom/ezomeprazolom v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom 500 mg dvakrát denne (bez ezomeprazolu či iného PPI) počas 6-mesačného liečebného obdobia. Pacienti boli rizikoví z pohľadu vzniku vredov spojených s užívaním NSAID, vzhľadom na pokročilý vek alebo mali žalúdočné alebo dvanástnikové vredy v anamnéze. Z týchto skúšaní boli vylúčení pacienti, u ktorých testy potvrdili pozitivitu H. pylori.

Výskyt žalúdočných vredov bol pri naproxéne/ezomeprazole 5,6 % a pri gastrorezistentnom naproxéne 23,7 % (6 mesačné dáta z 2 endoskopických štúdií). Naproxén/ezomeprazol taktiež významne znižoval výskyt dvanástnikových vredov v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom (0,7 vs 5,4 %) (6 mesačné dáta z 2 endoskopických štúdií).

Naproxén/ezomeprazol v týchto skúšaniach v porovnaní s gastrorezistentným naproxénom rovnako významne znižoval výskyt vopred špecifikovaných nežiaducich účinkov súvisiacich s užívaním NSAID, týkajúcich sa hornej časti gastrointestinálneho traktu (53,3 % vs 70,4 %) (zlúčené údaje).

V štúdiách naproxénu/ezomeprazolu boli zaradení iba pacienti s rizikom vzniku gastroduodenálnych vredov súvisiacich s NSAID, t.j. pacienti nad 50 rokov alebo s anamnézou nekomplikovaného vredu; zaradení boli aj pacienti, ktorí súbežne užívali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej (low-dose acetylsalicylic acid, LDA). Analýzy podskupín potvrdili rovnaký trend ako sa pozoroval u celkovej populácie týkajúci sa účinnosti prevencie GI vredov naproxénom/ezomeprazolom. U užívateľov LDA bol výskyt gastrointestinálnych vredov 4,0 % (95 % IS 1,1 – 10,0 %) v skupine s naproxén/ezomeprazolom (n = 99) oproti 32,4 % (95 % IS 23,4 – 42,3 %) v skupine so samotným enterosolventným naproxénom (n = 102). U starších ľudí vo veku nad 60 rokov bol výskyt gastrointestinálnych vredov 3,3 % (95 % IS 1,3 – 6,7 %) oproti 30,1 % (95 % IS 24,0 – 36,9 %) v skupine s naproxénom/ezomeprazolom (n = 212) a v skupine samotného enterosolventného naproxénu (n = 209) v danom poradí.

V dvoch klinických štúdiách bol výskyt diskomfortu v hornej časti brucha v skupine naproxénu/ezomeprazolu menší v porovnaní s enterosolventným naproxénom, pričom merané boli symptómy dyspepsie po dobu 6 mesiacov. Významne nižší podiel pacientov užívajúcich naproxén/ezomeprazol predčasne ukončil štúdie z dôvodu nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi enterosolventný naproxén samotný (7,9 % vs. 12,5 % v danom poradí); podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu z dôvodu akéhokoľvek nežiaduceho účinku v hornej časti gastrointestinálneho traktu vrátane dvanástnikových vredov bol u pacientov liečených naproxénom/ezomeprazolom 4,0 % v porovnaní s 12,5 % u pacientov užívajúcich gastrorezistentný naproxén.

V dvoch 12-týždňových štúdiách u pacientov s osteoartritídou kolena preukázal naproxén/ezomeprazol (500 mg/20 mg dvakrát denne) podobné zlepšenie bolesti, funkcie, času do nástupu úľavy od bolesti a ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich účinkov ako celekoxib v dávke 200 mg raz denne.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim naproxén/ezomeprazol.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Naproxén

Po jednorazovom podaní dávky sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne po 3 až 5 hodinách, avšak príjem potravy vedie k ďalšiemu oneskoreniu až o 8 hodín alebo viac. V rovnovážnom stave po podaní naproxénu/ezomeprazolu dvakrát denne sa najvyššie koncentrácie naproxénu v plazme dosiahnu priemerne o 3 hodiny po rannej aj večernej dávke.

Bioekvivalencia medzi naproxénom/ezomeprazolom a enterosolventným naproxénom sa dokázala na základe plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) a maximálnej plazmatickej koncentrácie (c_max) naproxénu.

Naproxén sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu s biologickou dostupnosťou in vivo 95 %.

Rovnovážne hladiny naproxénu sa dosiahnu po 4 až 5 dňoch.

Ezomeprazol

Po podaní naproxénu/ezomeprazolu dvakrát denne sa ezomeprazol absorbuje rýchlo, s najvyššou koncentráciou v plazme dosiahnutou v mediáne času 0,5 až 0,75 h po rannej a večernej dávke rovnako v prvom dni podávania ako aj po dosiahnutí rovnovážnej hladiny v krvi. Po opakovanom podávaní naproxénu/ezomeprazolu dvakrát denne bola c_max 2- až 3-krát vyššia a AUC 4- až 5-krát vyššia v porovnaní s prvým dňom podávania lieku. Toto je pravdepodobne čiastočne výsledkom zvýšenej absorpcie spôsobenej farmakodynamickým účinkom ezomeprazolu pri zvýšenom pH v žalúdku, čo vedie k zníženej degradácii ezomeprazolu žalúdočnou kyselinou. Na vyšších koncentráciách v plazme po dosiahnutí rovnovážnej hladiny v krvi sa podieľa aj zníženie metabolizmu prvého prechodu a systémový klírens ezomeprazolu pri opakovanom dávkovaní (pozri Linearita/nelinearita).

Aj keď rozsah AUC v rovnovážnom stave bol porovnateľný pre ezomeprazol 20 mg jedenkrát denne a naproxén/ezomeprazol dvakrát denne: 292,0 – 2 279,0 ng/ml a 189,0 – 2 931,0 ng/ml, v danom poradí, priemerná expozícia bola pre naproxén/ezomeprazol o 60 % vyššia (IS: 1,28 – 1,93 ). Toto sa môže očakávať vzhľadom k rôznym celkovým dávkam ezomeprazolu podaným ako naproxén/ezomeprazol alebo ezomeprazol (40 mg vs 20 mg). Maximálna koncentrácia bola o 60% vyššia (IS: 1,27 až 2,02) pre naproxén/ezomeprazol, čo bolo možné očakávať pre formuláciu s okamžitým uvoľňovaním.

Súbežné podávanie s jedlom

Podávanie naproxénu/ezomeprazolu s jedlom neovplyvňuje rozsah absorpcie naproxénu, ale spôsobuje významné oneskorenie absorpcie približne o 8 hodín a znižuje maximálnu koncentráciu v plazme približne o 12 %.

Podávanie naproxénu/ezomeprazolu s jedlom nespôsobuje oneskorenie absorpcie ezomeprazolu, ale významne znižuje rozsah jeho absorpcie, čo má za následok 52 % zmenšenie plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie vs čas a 75 % zníženie maximálnej koncentrácie v plazme.

Podávanie naproxénu/ezomeprazolu 30 minút pred jedlom má minimálny alebo nemá žiadny vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie naproxénu a nemá žiadny významný vplyv na rýchlosť alebo rozsah absorpcie ezomeprazolu v porovnaní s podávaním nalačno (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Naproxén

Naproxén má distribučný objem 0,16 l/kg. Pri terapeutických koncentráciách sa viac ako v 99 % viaže na albumíny. Anión naproxénu sa zistil v mlieku dojčiacich žien v koncentrácii približne ekvivalentnej 1 % maximálnej koncentrácie naproxénu v plazme (pozri časť 4.6).

Ezomeprazol

Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých osôb je približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Ezomeprazol sa viaže na plazmatické bielkoviny v 97 %.

Biotransformácia

Naproxén

30 % naproxénu sa metabolizuje v pečeni systémom cytochrómu P450 (CYP), hlavne CYP2C9 na 6-0-demetyl-naproxén. Ani pôvodné liečivo, ani jeho metabolity neindukujú metabolizujúce enzýmy. Naproxén, rovnako ako 6-0-demetyl-naproxén sa ďalej metabolizuje na príslušné acyl-glukuronidové konjugáty.

Ezomeprazol

Ezomeprazol sa úplne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu je závislá od polymorfného CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu hydroxy- a demetyl- metabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, ktorá je zodpovedná za tvorbu ezomeprazolsulfónu, hlavného metabolitu nachádzajúceho sa v plazme. Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiadny vplyv na sekréciu žalúdočnej kyseliny.

Eliminácia

Naproxén

Po podávaní naproxénu/ezomeprazolu dvakrát denne je priemerný polčas vylučovania pre naproxén približne 9 hodín po rannej a 15 hodín po večernej dávke, bez zmeny pri opakovanom dávkovaní.

Klírens naproxénu je 0,13 ml/min/kg. Približne 95 % naproxénu z akejkoľvek dávky sa vylučuje močom, hlavne ako naproxén (< 1 %), 6-0-demetyl-naproxén (< 1 %) alebo ako ich konjugáty (66 % až 92 %). Malé množstvo, 3 % alebo menej z podanej dávky sa vylučuje stolicou. U pacientov so zlyhaním obličiek môže dochádzať ku kumulácii metabolitov (pozri časť 4.4).

Ezomeprazol

Pri podávaní naproxénu/ezomeprazolu dvakrát denne je priemerný eliminačný polčas ezomeprazolu približne 1 hodina rovnako po rannej aj po večernej dávke v prvom dni podávania, po dosiahnutí rovnovážnej hladiny je eliminačný polčas ezomeprazolu o niečo dlhší (1,2 až 1,5 hodiny).

Celkový plazmatický klírens ezomeprazolu je približne 17 l/h po jednej dávke a približne 9 l/h po opakovanom podaní.

Takmer 80 % perorálne podanej dávky ezomeprazolu sa vylúči vo forme metabolitov do moču, zvyšok do stolice. V moči sa zistí menej ako 1 % pôvodného liečiva.

Linearita/nelinearita

Naproxén

Pri dávkach naproxénu vyšších ako 500 mg/deň dochádzka k menšiemu než proporcionálnemu zvýšeniu plazmatických hladín v dôsledku zvýšenia klírensu spôsobeného saturáciou väzby na plazmatické bielkoviny pri vyšších dávkach (priemerná minimálna hodnota C_ss 36,5; 49,2 a 56,4 mg/ml pri 500 mg, 1 000 mg a 1 500 mg dennej dávky naproxénu).

Ezomeprazol

Oblasť pod krivkou závislosti koncentrácie ezomeprazolu v plazme od času sa zvyšuje pri opakovanom podávaní naproxénu/ezomeprazolu. Toto zvýšenie je závislé od dávky a po opakovanom podávaní vedie k nelineárnemu vzťahu medzi dávkou a AUC. Táto časová a dávková závislosť je čiastočne spôsobená znížením metabolizmu prvého prechodu a systémovým klírensom, pravdepodobne spôsobeným inhibíciou enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom a/alebo jeho sulfónovým metabolitom. Zvýšená absorpcia ezomeprazolu pri opakovanom podávaní naproxénu/ezomeprazolu pravdepodobne tiež prispieva k závislosti od času a dávky (pozri Absorpcia).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika naproxénu/ezomeprazolu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nehodnotila.

Naproxén: Farmakokinetika naproxénu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nehodnotila.

Keďže sa naproxén, jeho metabolity a konjugáty vylučujú hlavne obličkami, pri nedostatočnosti obličiek možno predpokladať kumulácia metabolitov naproxénu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je znížené vylučovanie naproxénu. Xidofa 500 mg/20 mg je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4).

Ezomeprazol: U pacientov s poruchou renálnych funkcií sa nevykonala žiadna štúdia. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie pôvodného liečiva, u pacientov s poruchou renálnych funkcií sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika naproxénu/ezomeprazolu sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nehodnotila.

Naproxén: Farmakokinetika naproxénu sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nehodnotila.

Chronická alkoholová choroba pečene a pravdepodobne aj iné formy cirhózy pečene znižujú celkovú koncentráciu naproxénu v plazme, ale plazmatická koncentrácia voľného naproxénu sa zvyšuje. Dôsledky tohto zistenia v prípade naproxénu ako zložky lieku Xidofa 500 mg/20 mg nie sú známe, ale z obozretnosti je vhodné užívať najnižšiu účinnú dávku.

Ezomeprazol: U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť zhoršený metabolizmus ezomeprazolu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je spomalený metabolizmus, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie ezomeprazolu.

Pacienti s ťažkou nedostatočnosťou pečene nemajú užívať Xidofu 500 mg/20 mg (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Špecifické údaje o farmakokinetike naproxénu/ezomeprazolu u pacientov starších ako 65 rokov nie sú k dispozícii.

Naproxén: Štúdie naznačujú, že napriek tomu, že celková koncentrácia naproxénu v plazme ostáva nezmenená, u starších ľudí dochádza k zvýšeniu voľnej frakcie naproxénu, voľná frakcia však predstavuje < 1 % z celkovej koncentrácie naproxénu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy, hoci je možné, že zvýšenie koncentrácie voľného naproxénu môže súvisieť so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov pri stanovenom dávkovaní u niektorých starších pacientov.

Ezomeprazol: U starších osôb (vo veku 71 – 80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.

Pomalí metabolizátori CYP2C19

Ezomeprazol: Približne 3 % populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa pomalí metabolizátori. U týchto osôb je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne CYP3A4. Po opakovanom podaní ezomeprazolu v dávke 40 mg raz denne bola u pomalých metabolizátorov priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 100 % väčšia ako u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19 (rýchli metabolizátori). Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli asi o 60 % vyššie.

Tieto zistenia nemajú žiadny vplyv na dávkovanie lieku Xidofa 500 mg/20 mg.

Pohlavie

Ezomeprazol: Po podaní jednej dávky 40 mg ezomeprazolu je AUC približne o 30 % väčšia u žien ako u mužov. Po opakovanom podaní raz denne nie je rozdiel medzi pohlaviami. Tieto zistenia nemajú žiadny vplyv na dávkovanie lieku Xidofa 500 mg/20 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú dostupné žiadne predklinické údaje pre kombináciu týchto liečiv. Nie sú známe žiadne interakcie medzi naproxénom a ezomeprazolom, ktoré by naznačovali možnosť akýchkoľvek nových alebo synergických nežiaducich účinkov týkajúcich sa farmakológie, farmakokinetiky/toxikokinetiky, toxicity, fyzikálno-chemických interakcií alebo problémov so znášanlivosťou, ktoré by vyplývali z tejto kombinácie.

Naproxén

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, embryo-fetálnej toxicity a fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Hlavnými zisteniami zo skúšaní pri vysokých perorálnych dávkach týkajúcich sa toxicity po opakovaných dávkach na zvieratách boli podráždenie gastrointestinálneho traktu a poškodenie obličiek, pričom obidva stavy sa pripisujú inhibícii syntézy prostaglandínov. Perorálne podávanie naproxénu brezivým potkanom v treťom trimestri brezivosti v peri- a postnatálnych skúšaniach mali za následok ťažký pôrod. Ide o účinok známy pre túto skupinu liečiv.

Environmentálne štúdie preukázali, že naproxén môže predstavovať riziko pre vodné prostredie (pozri časť 6.6).

Ezomeprazol

Predklinické premosťujúce skúšania získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdočných ECL buniek a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú následkom pretrvávajúcej a výraznej hypergastrinémie vyvolanej zníženou tvorbou žalúdočnej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny potkanom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy (E468) povidón koloidný bezvodý oxid kremičitý stearát horečnatý (E470b)

Obal tablety hypromelóza 2910 makrogol 8000 kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1), disperzia 30 % trietyl-citrát oxid titaničitý (E171) polydextróza polysorbát 80 glycerol-monostearát 40–55 žltý oxid železitý (E172) karnaubský vosk

Potlačová farba čierny oxid železitý (E172) propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fľaša: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z oPA/Al/PVC//Al obsahujúce 10, 30 alebo 60 tabliet s riadeným uvoľňovaním.

HDPE fľaša s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom so závitom a s vysúšadlom (silikagél) obsahujúca 10, 30 alebo 60 tabliet s riadeným uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MSN Labs Europe Limited

KW20A Corradino Park

Paola, PLA 3000

Malta

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg. č.: 29/0379/26-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2026